本文關鍵詞：基于腦部轉錄組和GWAS數(shù)據(jù)的阿爾茲海默病致病機理和基因內SNPs相互作用的分析

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【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,給老年人的健康帶來了很大的危害。目前,還沒有很好的預防和治療手段,其中的重要原因是,沒能透徹地理解AD的疾病發(fā)展過程以及還沒在基因組上找到有效的能夠預測疾病風險的位點。隨著高通量技術的發(fā)展,轉錄組和基因組的手段越來越多地被用于AD的發(fā)病機理的研究中。在論文的第一部分,我們主要基于AD腦部轉錄組數(shù)據(jù),從眾多實驗觀察到的病理特征中尋找疾病發(fā)展的真正誘因。為此,我們將衰老和AD的腦部的轉錄組數(shù)據(jù)分為與AD疾病進程有關聯(lián)的四個階段,分別是Aging, ND_H, AD_H和AD_D�；谶@四個階段,我們重點關注細胞功能模塊在AD疾病進程中是如何逐步被擾動的。結果發(fā)現(xiàn)AD早期出現(xiàn)生物合成和能量代謝的下調,到了中期,疾病的發(fā)展導致信號轉導的增強,最后到了晚期,細胞凋亡信號加強。與以損傷為中心的假說不同,我們提出了新的假說,認為AD中能量代謝的下調是微環(huán)境中神經(jīng)元應對低水平營養(yǎng)和氧氣供應的保護反應。在論文的第二部分,我們主要分析AD的基因組數(shù)據(jù)。遺傳因素是AD重要的風險因子,AD的GWAS (Genome-Wide Association Study)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多風險SNPs (single-nucleotidepolymorphisms)位點,但都只考察了單個SNP的貢獻,很少關注SNPs之間的相互作用與AD的關聯(lián)。為此,我們基于AD的四組公共GWAS數(shù)據(jù),采用非參數(shù)方法GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction)去分析基因內部的SNPs相互作用。當考慮四個SNPs的相互作用時,發(fā)現(xiàn)了在四組獨立數(shù)據(jù)集中有很好的一致性的十個基因,分別是PDE1A, RYR3, TEK, SLC25A21, LOC729852, KIRREL3, PTPN5, FSHR, PARK2和NR3C2。多層次的功能證據(jù)表明這些基因和AD的病理過程很相關。因此,用GMDR分析基因內SNPs相互作用的方法和傳統(tǒng)的單個SNP的關聯(lián)分析方法是相互補充的,這有利于發(fā)現(xiàn)更多潛在的風險基因,而且最佳的SNPs組合數(shù)為四。
【關鍵詞】：阿爾茲海默病 轉錄組 基因組 SNP相互作用
【學位授予單位】：中國科學院北京基因組研究所
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 致謝5-6
• 摘要6-7
• Abstract7-9
• 專業(yè)詞匯中英文對照表9-13
• 第一部分：阿爾茲海默病腦部轉錄組的分析13-53
• 一、摘要13-15
• 二、引言15-19
• 三、材料與方法19-23
• 1. 數(shù)據(jù)集來源19
• 2. 數(shù)據(jù)的預處理19-20
• 3. 差異表達基因分析20
• 4. 功能富集分析20
• 5. 基因功能相關的數(shù)據(jù)庫20-21
• 6. 網(wǎng)絡構建21-23
• 四、結果23-35
• 1. 與AD疾病進程最相關的功能模塊23
• 2. 四個階段明顯擾動的功能模塊23-25
• 3. 生物合成和能量代謝25-28
• 4. 中間階段信號轉導的上調28-30
• 5. 神經(jīng)元細胞死亡信號30
• 6. 細胞凋亡在AD發(fā)展中關鍵作用30-32
• 7. AD晚期的生存信號32-35
• 五、討論35-39
• 六、結論39-41
• 七、附錄A41-53
• 第二部分：阿爾茲海默病基因組的分析53-95
• 一、摘要53-55
• 二、引言55-59
• 三、材料與方法59-63
• 1. AD的GWAS數(shù)據(jù)集59-60
• 2. 質量控制60-61
• 3. 數(shù)據(jù)集共有的SNPs61-62
• 4. 用GMDR計算基因內SNPs相互作用62-63
• 四、結果63-77
• 1. 基因內四個SNPs之間相互作用63-65
• 2. 來自不同數(shù)據(jù)集的SNPmodels的強關聯(lián)65-67
• 3. 基因內和基因間SNPs組合的變異67-68
• 4. 基因內三個SNPs之間相互作用68-69
• 5. 潛在風險基因在衰老和AD腦部的表達情況69-71
• 6. 風險基因解釋的表型變異71-72
• 7. 前10個AlzGenes的GMDR計算72-73
• 8. 功能上的證據(jù)73-74
• 9. 更高的testA的cutoff74-77
• 五、討論77-79
• 六、結論79-81
• 七、附錄B81-95
• 參考文獻95-109
• 作者簡介及在學期間發(fā)表的學術論文與研究成果109

【共引文獻】

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