本文關(guān)鍵詞：胍丁胺對(duì)鏈脲菌素致阿爾茨海默病大鼠低溫反應(yīng)的改善作用

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【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要病理特征是海馬和大腦皮層神經(jīng)元退行性變化,有兩個(gè)主要的標(biāo)志性病理改變,即老年斑和神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié),而神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化是形成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。tau蛋白高磷酸化,不僅與衰老、認(rèn)知障礙、AD和記憶力喪失有密切關(guān)系,同時(shí)也影響下丘腦的功能。眾所周知,下丘腦在體溫調(diào)節(jié)中有重要的作用。那么,AD是否影響體溫調(diào)節(jié)功能,未見報(bào)道。所以,本實(shí)驗(yàn)研究了AD對(duì)體溫調(diào)節(jié)功能的影響以及胍丁胺(Agmatine,AGM)對(duì)其引起體溫調(diào)節(jié)功能變化的改善作用。第一部分鏈脲菌素致AD大鼠的低溫反應(yīng)及AGM對(duì)其引起體溫變化的改善作用目的AD的病理變化會(huì)累積下丘腦,但目前關(guān)于AD是否影響體溫調(diào)節(jié)功能未見報(bào)道。為此,我們向大鼠側(cè)腦室注射鏈脲菌素(STZ)建立AD模型,觀察體溫和活動(dòng)的變化以及AGM對(duì)其體溫變化的影響。方法實(shí)驗(yàn)用雄性SD大鼠(180g-220g)隨機(jī)分為三組,分別為對(duì)照組、AD大鼠組STZ+生理鹽水(Sal)組和AGM干預(yù)組(AGM+AGM)組。對(duì)照組側(cè)腦室注射檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液,其他兩組注射STZ;對(duì)照組與AD大鼠組在側(cè)腦室注射緩沖液或STZ后連續(xù)14 d腹腔注射生理鹽水,而AGM干預(yù)組腹腔連續(xù)注射AGM。手術(shù)后2周進(jìn)行Morris水迷宮與形態(tài)學(xué)驗(yàn)證,檢測(cè)造模是否成功后繼續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。(1)在環(huán)境溫度為22℃,明暗時(shí)間設(shè)定為12:12 h。6:00 h開燈,18:00 h關(guān)燈的人工氣候箱內(nèi),使用無線遙測(cè)技術(shù)連續(xù)48 h測(cè)量大鼠的體溫和活動(dòng),觀察AD大鼠體溫和活動(dòng)的變化和AGM對(duì)AD大鼠體溫與活動(dòng)變化的影響;(2)用美國(guó)哥倫布公司動(dòng)物代謝分析系統(tǒng)連續(xù)48 h測(cè)量AD大鼠能量代謝的變化和AGM對(duì)AD大鼠能量代謝變化的影響;(3)用成都泰盟軟件公司生產(chǎn)的BL-420S生物信號(hào)采集和分析系統(tǒng)記錄大鼠肩胛間區(qū)支配BAT的交感神經(jīng)的放電頻率,觀察AD大鼠支配BAT的交感神經(jīng)放電頻率的變化和AGM對(duì)AD大鼠支配BAT交感神經(jīng)變化的影響。(4)使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量各組大鼠在側(cè)腦室注射14 d后血清中促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促甲狀腺素(TSH)和甲狀腺激素(T3 T4)含量。分析三組大鼠甲狀腺激素之間的差異。結(jié)果(1)在晝光期三組大鼠的平均體溫分別是:對(duì)照組37.83±0.12℃;AD大鼠為37.09±0.12℃;AGM干預(yù)組為37.58±0.19℃。AD大鼠體溫較對(duì)照組低0.73℃(P0.05);在暗光期三組大鼠體溫分別是:對(duì)照組為38.62±0.12℃;AD大鼠為37.98±0.15℃;AGM干預(yù)組為38.45±0.13℃。AD大鼠的體溫較對(duì)照組低0.64℃(P0.05)。在給予大鼠連續(xù)14 d腹腔注射AGM后,晝夜體溫均與對(duì)照組相似,且明顯高于AD大鼠(P0.05)。在晝光期,AD大鼠與AGM干預(yù)組大鼠的活動(dòng)度明顯高于對(duì)照組(P0.01),而在暗光期。AD大鼠的活動(dòng)明顯低于其他兩組(P0.05)。(2)在暗光期,AD大鼠的產(chǎn)熱量明顯低于對(duì)照組(P0.05),AGM干預(yù)組大鼠產(chǎn)熱量與對(duì)照組相似,并明顯高于AD大鼠(P0.05)。晝光期三組產(chǎn)熱量無顯著差異。(3)AD大鼠支配BAT的交感神經(jīng)放電頻率明顯低于對(duì)照組(P0.05)。AGM干預(yù)組大鼠支配BAT的交感神經(jīng)放電頻率與對(duì)照組相似,并明顯高于AD大鼠。(4)AD大鼠血清中TSH、TRH及TT4和FT4水平明顯低于對(duì)照組。給予大鼠連續(xù)14 d腹腔注射AGM后,血清中甲狀腺激素水平均有所上升,對(duì)照組水平相似,且明顯高于AD大鼠,但FT3與TT3與AD大鼠比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論(1)AD大鼠的體溫明顯低于對(duì)照組,AGM能改善AD大鼠的低溫。(2)AD模型體溫低于對(duì)照組與其產(chǎn)熱量降低有關(guān),給予AGM能改善AD大鼠的產(chǎn)熱量。(3)AD大鼠支配BAT交感神經(jīng)放電頻率低于對(duì)照組,證明AD大鼠體溫降低與BAT產(chǎn)熱降低有關(guān),因?yàn)锽AT的產(chǎn)熱量受交感神經(jīng)的支配。而給予AGM能夠改善AD大鼠的低溫反應(yīng),與其能恢復(fù)支配BAT的交感神經(jīng)放電活動(dòng)有關(guān)。(4)AD大鼠的低體溫與AD導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能異常引起體內(nèi)甲狀腺激素水平降低有關(guān)。AGM能使AD大鼠的甲狀腺激素水平恢復(fù)。第二部分AGM對(duì)STZ致AD大鼠模型應(yīng)激性體溫變化的影響目的應(yīng)激是機(jī)體重要的防御性反應(yīng),通過神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的協(xié)調(diào)做出機(jī)體的整體反應(yīng),當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí),機(jī)體將會(huì)出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)的異常,使機(jī)體不能耐受外界或心理刺激,對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重的損害。AD是一種神經(jīng)退行性疾病,參與應(yīng)激反應(yīng)的多個(gè)腦區(qū)均有受累,因此我們以應(yīng)激性體溫的變化作為AD應(yīng)激反應(yīng)的指標(biāo),觀察AD大鼠對(duì)應(yīng)激刺激的反應(yīng),以及AGM對(duì)AD大鼠應(yīng)激性體溫變化的影響。方法(1)將大鼠隨機(jī)分為三組,即對(duì)照組、AD大鼠和AGM干預(yù)組。對(duì)照組側(cè)腦室注射檸檬酸-檸檬酸鈉混合液,其余兩組側(cè)腦室注射STZ,側(cè)腦室注射后連續(xù)14 d給予對(duì)照組和AD大鼠腹腔注射Sal,AGM干預(yù)組腹腔注射AGM。側(cè)腦室注射后第14 d將大鼠放入常籠并置于人工氣候箱內(nèi)適應(yīng)性過夜,實(shí)驗(yàn)當(dāng)天10:00 h將大鼠放入開放實(shí)驗(yàn)箱,在開放試驗(yàn)箱中60 min復(fù)制應(yīng)激性體溫過高的模型。使用無線遙測(cè)技術(shù)測(cè)量大鼠體溫與活動(dòng)的變化。(2)使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定各組大鼠血清中促腎上皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、去甲腎上腺素(NA)和腎上腺素(EP)的水平。分析AD大鼠與對(duì)照組的差異,以及AGM對(duì)AD大鼠模型血清中CRH、ACTH、NA和EP的水平的影響。結(jié)果(1)對(duì)照組大鼠移入開放實(shí)驗(yàn)箱后體溫從37.35±0.11℃快速上升到38.28±0.14℃,之后緩慢下降。AD組大鼠移入開放實(shí)驗(yàn)箱后,體溫不僅未出現(xiàn)升高現(xiàn)象,反而出現(xiàn)輕微的下降,在開放實(shí)驗(yàn)箱中平均下降0.58±0.17℃。給AD大鼠AGM治療大鼠放入開放實(shí)驗(yàn)箱中,體溫變化曲線與正常大鼠的體溫曲線相似。(2)AD組大鼠血清中CRH、ACTH、NA和EP水平明顯低于對(duì)照組(P0.05),其中CRH與EP下降更明顯(P0.01)。給AD大鼠連續(xù)14 d腹腔注射AGM后,血清中上述4種激素與對(duì)照組水平相似,且明顯高于AD大鼠,其中EP水平上升最明顯(P0.01)。結(jié)論(1)AD大鼠在開放試驗(yàn)箱中未出現(xiàn)應(yīng)激性體溫升高反應(yīng),說明AD大鼠的應(yīng)激性反應(yīng)能力降低;AGM能恢復(fù)AD大鼠的應(yīng)激反應(yīng)。(2)AD大鼠在開放環(huán)境應(yīng)激性體溫升高反應(yīng)明顯降低,其原因與體內(nèi)CRH、ACTH、NA和EP水平明顯降低有關(guān);而AGM能恢復(fù)AD大鼠的應(yīng)激體溫升高反應(yīng)和體內(nèi)CRH、ACTH、NA和EP水平。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 體溫 胍丁胺 能量代謝 交感神經(jīng) 甲狀腺激素 阿爾茨海默病 體溫 胍丁胺 應(yīng)激
【學(xué)位授予單位】：成都醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

• 摘要6-10
• ABSTRACT10-15
• 前言15-18
• 第一部分 AGM對(duì)鏈脲佐菌素致AD大鼠體溫變化的影響18-44
• 1 材料與方法18-27
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)試劑及配制18-19
• 1.2 動(dòng)物手術(shù)19-21
• 1.3 AD大鼠模型的行為學(xué)檢測(cè)（MORRIS水迷宮）21
• 1.4 AD大鼠模型的形態(tài)學(xué)檢測(cè)21-23
• 1.5 體溫與活動(dòng)的記錄23-24
• 1.6 能量代謝的測(cè)定24-25
• 1.7 支配BAT的交感神經(jīng)放電活動(dòng)記錄25-26
• 1.8 酶聯(lián)免疫法測(cè)定大鼠血清中促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺素和甲狀腺激素含量26-27
• 1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法27
• 2 結(jié)果27-39
• 2.1 MORRIS水迷宮實(shí)驗(yàn)27-29
• 2.2 AD大鼠模型形態(tài)學(xué)檢測(cè)29-30
• 2.3 AGM對(duì)AD大鼠模型體溫與活動(dòng)晝夜節(jié)律的變化的影響30-34
• 2.4 AGM對(duì)AD大鼠能量代謝變化的影響34-36
• 2.5 AGM對(duì)AD大鼠模型支配棕色脂肪交感神經(jīng)放電活動(dòng)的影響36-37
• 2.6 AGM對(duì)AD大鼠模型甲狀腺激素變化的影響37-39
• 3. 討論39-44
• 第二部分 AGM對(duì)AD大鼠模型應(yīng)激性體溫降低的改善作用44-54
• 1 材料與方法44-46
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)試劑配制44
• 1.2 動(dòng)物手術(shù)44-45
• 1.3 應(yīng)激性體溫過高模型的復(fù)制45
• 1.4 酶聯(lián)免疫法測(cè)定大鼠血清中促腎上皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素和腎上腺素含量45-46
• 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法46
• 2 結(jié)果46-51
• 2.1 AGM對(duì)AD大鼠應(yīng)激性體溫變化的影響46-48
• 2.2 AGM對(duì)AD大鼠模型促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素和腎上腺素變化的影響48-51
• 3. 討論51-54
• 結(jié)論54-55
• 參考文獻(xiàn)55-57
• 文獻(xiàn)綜述57-65
• 參考文獻(xiàn)63-65
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果65-66
• 致謝66

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