本文關(guān)鍵詞：SIRT1在慢性不可預(yù)知應(yīng)激致小鼠抑郁樣行為改變中的作用

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【摘要】：研究背景抑郁癥是一種常見的精神、心理疾病,嚴(yán)重影響患者的正常生活和身心健康,也給患者家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。當(dāng)前全球抑郁癥患者達(dá)3.5億,世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)計到2020年抑郁癥將躍居世界疾病負(fù)擔(dān)的第二位。在過去的幾十年里,人們對抑郁癥相關(guān)的分子、細(xì)胞和信號通路做了很多的探索,但是引起抑郁癥發(fā)病的機(jī)制尚未明確,同時有效的抗抑郁治療方法發(fā)展緩慢,臨床治療效果并不理想,因此抑郁癥的探究任重道遠(yuǎn)�，F(xiàn)實(shí)生活中很多人面臨著來自工作、學(xué)習(xí)和家庭等各方面的壓力,使人經(jīng)常處于一種應(yīng)激的狀態(tài)。長期的不良應(yīng)激可能會引起情感、認(rèn)知和生理方面的障礙,提高機(jī)體患抑郁癥的風(fēng)險,因此慢性應(yīng)激是引起抑郁癥發(fā)病的重要因素。有關(guān)應(yīng)激性抑郁癥的機(jī)制人們也做了很多的探索,并發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì),信號通路,鋅缺乏和細(xì)胞因子等方面的變化與抑郁癥關(guān)系密切,其中免疫功能紊亂可能是抑郁癥發(fā)病的重要誘因。臨床研究發(fā)現(xiàn),與正常人群比,抑郁癥患者體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子顯著升高。同時發(fā)現(xiàn)給予抗抑郁藥可以改善機(jī)體的炎癥水平,如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)能明顯抑制炎性因子的作用,使炎性細(xì)胞因子釋放減少,如TNF-α、IFNγ、IL-1β等。但是應(yīng)激性抑郁癥為什么常伴隨著機(jī)體炎癥水平升高,以及免疫應(yīng)答引起的功能異常在抑郁癥的發(fā)病過程中的作用機(jī)制仍是不明確的,還有待進(jìn)一步研究。在應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥的過程中,小膠質(zhì)細(xì)胞被激活是關(guān)鍵環(huán)節(jié),在眾多研究中抑郁癥也被認(rèn)為是一種小膠質(zhì)細(xì)胞疾病。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對于維持正常的腦功能有關(guān)鍵作用,而小膠質(zhì)細(xì)胞與動物行為又密切相關(guān),因此小膠質(zhì)細(xì)胞是研究神經(jīng)炎癥,神經(jīng)退行性疾病及抑郁癥的重要靶點(diǎn)。但是應(yīng)激激活小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的機(jī)制是不明確的,特別是在應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥的過程,這也是我們本課題關(guān)注的重點(diǎn)�；谝酝难芯�,我們推測應(yīng)激引起的炎癥可能是一種非感染性的代謝性炎癥反應(yīng),代謝紊亂引起的代謝性炎癥的發(fā)生,可能涉及調(diào)節(jié)代謝的關(guān)鍵蛋白SIRT1。SIRT1的編碼基因位于染色體10q22.1,依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)發(fā)揮脫乙�；饔�,是機(jī)體關(guān)鍵的“代謝感受器”。SIRT1通過與多種參與應(yīng)激反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄子相互作用影響細(xì)胞的分化、細(xì)胞凋亡、腫瘤的發(fā)生以及機(jī)體代謝過程。同時,SIRT1能夠通過抑制Akt/GSK3,NF-κB等多條細(xì)胞信號通路發(fā)揮抗炎作用,有證據(jù)證明SIRT1參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化,可以有效預(yù)防神經(jīng)退行性病變,具有神經(jīng)保護(hù)作用。Taro Kishi等在日本人群中的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)SIRT1基因表達(dá)與重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)可能相關(guān)的現(xiàn)象,這提示SIRT1功能下降可能是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制,這也為我們本課題的研究奠定了基礎(chǔ)。綜上所述,炎癥反應(yīng)可能是抑郁發(fā)病的重要影響因素,但炎癥反應(yīng)的變化機(jī)制并不明確。因此,探索SIRT1與抑郁癥的關(guān)系,炎癥和抑郁癥的關(guān)系,以及SIRT1如何調(diào)控應(yīng)激性炎癥反應(yīng),對于抑郁癥的研究進(jìn)展有重要意義。實(shí)驗?zāi)康谋狙芯客ㄟ^慢性不可預(yù)知應(yīng)激建立BABL/c小鼠抑郁模型,并利用SIRT1的激活劑白藜蘆醇干預(yù)抑郁小鼠,觀察應(yīng)激小鼠腦組織中SIRT1表達(dá)與抑郁樣行為之間的關(guān)系,并初步檢測SIRT1調(diào)控的信號通路的變化。最后,在細(xì)胞水平進(jìn)一步驗證SIRT1對BV2小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)控及相關(guān)機(jī)制,希望能為抑郁癥的機(jī)制研究及臨床治療提供一定的實(shí)驗依據(jù)。實(shí)驗方法1、建立小鼠抑郁模型雄性BABL/c小鼠(購自上海西普爾必凱公司),體重(20±2)g。根據(jù)體重隨機(jī)分為5組,分別為對照組(Con)、應(yīng)激35天組(Stress)、應(yīng)激加白藜蘆醇給藥組(Stress+Res)、白藜蘆醇給藥組(Res)、DMSO溶劑對照組(DMSO)。在糖水適應(yīng)兩周后,每天在不固定的時間采用一種應(yīng)激方法干預(yù)小鼠,共有7種隨機(jī)排序的應(yīng)激方法,分別是束縛應(yīng)激2h、墊料打濕24h、搖晃10min、鼠籠傾斜24h左右、飲食剝奪24h、45℃烘箱熱應(yīng)激5min、4℃水游泳冷應(yīng)激5min。每隔七天晚上進(jìn)行一次糖水偏愛實(shí)驗,應(yīng)激5周后測定小鼠的行為學(xué)指標(biāo)(自發(fā)活動實(shí)驗和懸尾實(shí)驗)。行為學(xué)實(shí)驗結(jié)束后稱重,小鼠處死后采集血清、海馬、前額皮質(zhì)等組織標(biāo)本備用,取附睪脂肪并稱重。2、小鼠行為學(xué)指標(biāo)的測定(1)糖水偏愛實(shí)驗(Sucrose preference test)在糖水適應(yīng)階段,每籠小鼠分別放兩個1%(w/v)的蔗糖水瓶。每隔7天晚上固定時間(21:00~22:00)做糖水偏愛實(shí)驗。每只小鼠單獨(dú)放在一個鼠籠,一瓶自來水,一瓶蔗糖水,測定在1h時間內(nèi)喝水量。統(tǒng)計小鼠的糖水偏愛分?jǐn)?shù):糖水/(糖水+自來水)%s100%。(2)自發(fā)活動(Spontaneous Activities)把小鼠放在自發(fā)活動儀器暗箱底部中間位置,箱頂安裝攝像裝置,記錄小鼠在5min內(nèi)的運(yùn)動情況,通過Ethovision XT軟件處理記錄的運(yùn)動圖像,分析小鼠運(yùn)動的平均速度。(3)懸尾實(shí)驗(TST)用醫(yī)用膠帶將小鼠尾尖固定在測試箱的重力傳感器上,正式實(shí)驗開始前先觀察一只小鼠處于不動狀態(tài)時的數(shù)值,該數(shù)值設(shè)為閾值,并記錄小鼠在6min內(nèi)的不動時間,取后5min內(nèi)的不動時間統(tǒng)計分析。3、免疫熒光標(biāo)記先將石蠟切片脫蠟沖洗,用EDTA緩沖液修復(fù),3%過氧化氫溶液孵育10min后,用5%BSA封閉20min,封閉結(jié)束后加入50μl稀釋的SIRT1抗體(1:2000)、Iba-1抗體(1:2000),抗體孵育過夜。24h后二抗避光孵育1h后,每張切片加50-100μL DAPI,避光染核5min,稍后用封片劑封片,放在4℃保存,注意避光。4、小鼠腦組織尼氏染色用4%的多聚甲醛將小鼠腦組織固定,包埋石蠟,切片(4μm),將切片的組織浸泡在1%的甲苯胺藍(lán)中,50°C染色20min,之后用雙蒸水沖洗干凈并固定,用熒光顯微鏡觀察切片并采集圖像。5、細(xì)胞的培養(yǎng)及干預(yù)小鼠BV2細(xì)胞株,用含10%胎牛血清的DMEM/F12培養(yǎng)基培養(yǎng)。待細(xì)胞生長狀態(tài)較好時,將細(xì)胞傳代至六孔板中,按照一定的時間順序分別用IFNγ、Res、NAM干預(yù)細(xì)胞。干預(yù)結(jié)束后收集細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)基備用。6、ELISA測小鼠血漿及細(xì)胞培養(yǎng)基中細(xì)胞因子收集小鼠血漿和細(xì)胞培養(yǎng)基上清,根據(jù)affymetrix e Bioscience ELISA試劑盒說明書操作,檢測小鼠血漿和細(xì)胞培養(yǎng)基上清中TNF-α和IFNγ的濃度。7、Western-blot用RIPA裂解液提取腦組織和細(xì)胞的總蛋白,用BCA法測定蛋白濃度,100°C 10min完成蛋白變性。SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳1.5h,轉(zhuǎn)膜1.5h,封閉2h,孵育一抗過夜,漂洗8min 3次,孵育二抗1.5h,漂洗8min 3次后,顯影,條帶采用Image J圖像分析軟件進(jìn)行灰度分析。8、統(tǒng)計方法使用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,Excel 2007和graph Pad整理數(shù)據(jù)和繪制圖表,用Image J軟件分析Western條帶灰度值。統(tǒng)計方法為兩獨(dú)立樣本t-檢驗,結(jié)果以P0.05為顯著性水平,P0.01為非常顯著性水平。實(shí)驗結(jié)果1、應(yīng)激35D成功建立小鼠抑郁模型(1)應(yīng)激對小鼠行為的影響慢性不可預(yù)知應(yīng)激35天后,與Con組比較,Stress組小鼠出現(xiàn)行為學(xué)變化,三個行為學(xué)指標(biāo)差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。糖水偏愛實(shí)驗(Sucrose preference test)中,Stress組糖水偏愛分?jǐn)?shù)顯著低于Con組(P0.01);懸尾實(shí)驗(TST)中,與Con組比較,Stress組5min內(nèi)不動時間延長(P0.05);自發(fā)活動實(shí)驗(Spontaneous activity)中,5min內(nèi)Stress組小鼠運(yùn)動平均速度下降(P0.05)。(2)應(yīng)激對小鼠體重的影響結(jié)果表明,慢性不可預(yù)知應(yīng)激35天后,與Con組比較,Stress組小鼠體重降低,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。慢性不可預(yù)知應(yīng)激5周后,與Con組比較,Stress組小鼠附睪周圍脂肪與體重的比值下降,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2、激活SIRT1的表達(dá)改善應(yīng)激小鼠抑郁樣行為和炎癥水平(1)激活SIRT1對小鼠抑郁樣行為的影響從應(yīng)激第3周開始,每天給予小鼠25mg/kg劑量Res,應(yīng)激35天時抑郁小鼠的行為學(xué)指標(biāo)(糖水偏愛實(shí)驗、自發(fā)活動實(shí)驗和懸尾實(shí)驗)得到改善,恢復(fù)到對照組水平。(2)Res對應(yīng)激小鼠前額皮質(zhì)及海馬中SIRT1、AMPK、GSK3β蛋白表達(dá)的影響與Con組相比,應(yīng)激35天小鼠前額皮質(zhì)和海馬中的SIRT1、p-SIRT1、AMPK、p-AMPK表達(dá)顯著下降,GSK3β表達(dá)升高。與Stress組相比,Stress+Res組SIRT1、p-SIRT1、AMPK、p-AMPK表達(dá)升高,GSK3β表達(dá)下降,恢復(fù)到對照組水平。(3)Res對應(yīng)激小鼠腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞中SIRT1的影響應(yīng)激35天后,小鼠腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加,說明慢性應(yīng)激會激活小膠質(zhì)細(xì)胞。同時應(yīng)激組神經(jīng)元中SIRT1含量下降,而給予Res可以抑制SIRT1的下降。Iba-1與SIRT1雙標(biāo)結(jié)果顯示,Stress組小膠質(zhì)細(xì)胞中SIRT1含量下降。Stress+Res組小膠質(zhì)細(xì)胞中的SIRT1恢復(fù)到正常水平,提示小鼠抑郁樣行為的改善可能與激活SIRT1的表達(dá)相關(guān)。(4)激活SIRT1對應(yīng)激小鼠腦組織形態(tài)學(xué)的影響尼氏染色結(jié)果顯示,尼氏小體呈三角形或橢圓型塊狀,顏色為紫藍(lán)色。慢性不可預(yù)知應(yīng)激使皮層和海馬CA3區(qū)神經(jīng)元尼氏小體顯著減少,細(xì)胞壁變薄,說明慢性不可預(yù)知應(yīng)激引起了神經(jīng)元的損傷。同時染色結(jié)果顯示,Stress+Res組小鼠前額皮質(zhì)和海馬中的尼氏小體恢復(fù)到對照組數(shù)量和狀態(tài)。(5)激活SIRT1對應(yīng)激小鼠血漿中TNF-α、IFNγ濃度的影響ELISA結(jié)果顯示,與Con組比較,小鼠在應(yīng)激35天后血漿中TNF-α和IFNγ炎性因子濃度升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;而與Stress組比較,Stress+Res組小鼠血漿中IFNγ和TNF-α炎性細(xì)胞因子濃度下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3、SIRT1通過抑制GSK3β調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)(1)IFNγ激活BV2小膠質(zhì)細(xì)胞用25 ng/ml IFNγ分別干預(yù)BV2細(xì)胞24h、48h和72h,Western blot結(jié)果顯示,IFNγ干預(yù)24h,BV2細(xì)胞中SIRT1、AMPK蛋白表達(dá)下降,而GSK3β蛋白表達(dá)增加。(2)Res激活SIRT1蛋白表達(dá)Western blot結(jié)果顯示,用20μM Res干預(yù)BV2細(xì)胞24h,可以激活SIRT1蛋白的表達(dá),而且Res對SIRT1的激活作用是劑量依賴性的,當(dāng)干預(yù)濃度超過一定范圍時,Res對SIRT1的激活作用逐漸減弱。(3)NAM抑制SIRT1蛋白表達(dá)用30m M NAM干預(yù)BV2細(xì)胞24h可以抑制SIRT1蛋白的表達(dá),用IFNγ、Res、NAM同時干預(yù)細(xì)胞發(fā)現(xiàn),NAM會抑制Res對SIRT1的激活作用。(4)SIRT1對細(xì)胞培養(yǎng)基中TNF-α、IFNγ濃度的影響ELISA結(jié)果顯示,與Con組比較,25 ng/ml IFNγ干預(yù)BV2細(xì)胞會增加TNF-α和IFNγ的釋放,使其濃度升高,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);與IFNγ組比較,IFNγ+Res組TNF-α和IFNγ濃度顯著下降,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),提示用Res干預(yù)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞可以抑制TNF-α和IFNγ的釋放。結(jié)論本實(shí)驗通過慢性不可預(yù)知應(yīng)激建立BABL/c小鼠抑郁模型,并通過激活SIRT1改善小鼠的抑郁樣行為和炎癥水平,初步驗證了SIRT1在抑郁癥的作用機(jī)制,得出如下結(jié)論:1、慢性不可預(yù)知應(yīng)激5周后,小鼠表現(xiàn)出典型的抑郁樣行為,模型建立成功。2、SIRT1表達(dá)下降可能是應(yīng)激組小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為的原因之一。3、激活SIRT1的表達(dá)會抑制GSK3β的表達(dá),提示SIRT1可能通過抑制GSK3β發(fā)揮抑炎作用。4、慢性應(yīng)激會引起神經(jīng)元損傷,而激活SIRT1的表達(dá)可以改善小鼠的神經(jīng)元形態(tài),表明SIRT1有保護(hù)神經(jīng)元的作用。5、SIRT1可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞GSK3β發(fā)揮抑炎作用。綜上說明,SIRT1是機(jī)體代謝性炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子,應(yīng)激時SIRT1表達(dá)下降,激活SIRT1的表達(dá)會抑制GSK3β而起到抑制炎癥反應(yīng)的作用,并改善小鼠抑郁樣行為。
【關(guān)鍵詞】：慢性不可預(yù)知應(yīng)激 SIRT1 白藜蘆醇(Res) AMPK GSK3β TNF-α
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.4
【目錄】：

• 摘要5-11
• Abstract11-17
• 英文縮略詞表17-18
• 前言18-21
• 參考文獻(xiàn)19-21
• 第一部分 小鼠抑郁模型的建立及腦組織SIRT1蛋白表達(dá)的變化21-37
• 一、材料與方法21-28
• 二、結(jié)果28-33
• 三、討論33-35
• 參考文獻(xiàn)35-37
• 第二部分 激活SIRT1對應(yīng)激小鼠抑郁樣行為和炎癥水平的影響37-51
• 一、材料與方法37-39
• 二、結(jié)果39-47
• 三、討論47-49
• 參考文獻(xiàn)49-51
• 第三部分 SIRT1通過抑制GSK3β 調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)51-62
• 一、材料與方法51-54
• 二、結(jié)果54-59
• 三、討論59-60
• 參考文獻(xiàn)60-62
• 全文總結(jié)62-63
• 綜述63-73
• 參考文獻(xiàn)68-73
• 在讀期間發(fā)表論文和參加科研工作情況73-74
• 致謝74

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8 陳玉明;抑郁癥患者的負(fù)性認(rèn)知偏向[D];湖南師范大學(xué);2015年

9 劉佳佳;KIBRA基因多態(tài)性、社會心理因素及端粒在抑郁癥中的研究[D];山東大學(xué);2015年

10 張永東;銀杏葉提取物EGb761抑制NF-κB-IL-6信號通路緩解長期避光誘發(fā)的小鼠抑郁樣行為[D];山東大學(xué);2015年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王翠;媒介真實(shí)與現(xiàn)實(shí)世界的背離：國內(nèi)報紙抑郁癥患者形象再現(xiàn)研究[D];安徽大學(xué);2010年

2 馬洋洋;抑郁癥的中西醫(yī)研究進(jìn)展[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2011年

3 隋麗娜;哈爾濱地區(qū)抑郁癥患者就診行為的社會心理因素分析[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2012年

4 劉歡歡;首發(fā)青少年抑郁癥患者靜息態(tài)功能磁共振的研究[D];鄭州大學(xué);2015年

5 王閃閃;抑郁癥患者發(fā)病進(jìn)程中神經(jīng)機(jī)制的探索[D];西南大學(xué);2015年

6 劉瑞凌;高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥患者的臨床研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張潔;巴戟天寡糖膠囊治療抑郁癥的臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 郭冰心;抑郁癥患者對情緒面孔的定向遺忘效應(yīng)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

9 楊歡;柴胡加龍骨牡蠣湯治療氣郁化火型抑郁癥療效觀察及其對HPA軸的影響[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(原名：甘肅中醫(yī)學(xué)院);2015年

10 鄭郭Z，

本文編號：760468