本文關(guān)鍵詞：阿爾茨海默癥患者尿液生物標(biāo)志物的多肽組學(xué)研究

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【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD),俗稱老年癡呆癥,是在老年群體中常見的神統(tǒng)系統(tǒng)退行性疾病,典型病理特征是老年斑(Senile Plaques,SPs)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles,NFTs)和廣泛的神經(jīng)元缺失,目前尚無治愈的療法。AD的病因和機(jī)制復(fù)雜,人們提出多種理論,如淀粉樣肽(Aβ)級聯(lián)假說、tau蛋白過度磷酸化、氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)等以解釋AD的發(fā)病機(jī)制。由于AD早期并無明顯認(rèn)知功能障礙或僅表現(xiàn)為輕度記憶障礙,與正常老齡化難以區(qū)分,給臨床早期確診帶來了很大的困難,急需從各種體液如血液及尿液中尋找靈敏度高、能早期診斷AD的生物標(biāo)志物來輔助確診AD。尿液是疾病生物標(biāo)志物的重要來源,是可以完全無創(chuàng)、連續(xù)收集的體液,能夠在一定程度上反映血液和整個機(jī)體的狀態(tài)。多肽在機(jī)體生理過程中發(fā)揮重要作用,并能夠反應(yīng)體內(nèi)蛋白質(zhì)異常代謝情況,多肽組學(xué)研究體液、組織和細(xì)胞等生物體內(nèi)全部內(nèi)源性多肽的組成、功能和變化規(guī)律,能夠很好的檢測多肽的變化。本文利用尿液多肽組學(xué)研究的方法試圖找出一組能夠輔助AD診斷的生物標(biāo)志物。首先我們建立了一種基于納升液相色譜-高分辨串聯(lián)質(zhì)譜分析尿液多肽組及其翻譯后修飾方法,不僅鑒定到多肽的序列及其歸屬蛋白,并且檢測到多肽的翻譯后修飾信息。其次,我們研究了健康人尿液多肽組的特征,說明了尿液多肽組分布的不均一性,鑒定了尿液常規(guī)多肽組歸屬蛋白,如尿調(diào)蛋白,血紅蛋白,膠原蛋白等,并證明尿液多肽組的高豐度蛋白和尿液蛋白質(zhì)組的高豐度蛋白是不一致的,說明尿液多肽組鑒定的多肽為內(nèi)源性多肽。最后本研究通過15例AD混合尿液和15例對照混合尿液的多肽組研究發(fā)現(xiàn),AD組鑒定到的總特異性肽段數(shù)目、修飾數(shù)目和肽段總體強(qiáng)度(lgΣI)顯著性升高,而總蛋白質(zhì)數(shù)目相近;通過AD和對照的混合樣品的比較得出一組AD的差異尿液多肽,主要包括四類AD尿液多肽組候選生物標(biāo)志物,通過表觀遺傳調(diào)控AD的發(fā)生和組成老年斑的組蛋白各個亞型,如Histone H2B、Histone H2A、Histone H3.2等,與炎癥反應(yīng)相關(guān)的S100蛋白A8、A9、骨橋蛋白等,能量代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)酮醇酶、磷酸甘油醛脫氫酶等以及與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的組織蛋白酶G、結(jié)合珠蛋白、載脂蛋白A1等,并且以另外的15例AD患者和15例對照的個體樣品驗(yàn)證了這組生物標(biāo)志物。本文利用多肽組學(xué)方法定性比較AD組和正常對照組尿液多肽組,從蛋白質(zhì)水平闡明多肽組的差異,并篩選出AD尿液候選的多肽生物標(biāo)志物組合,為AD的篩查診斷提供了一定的支持。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默癥 尿液 多肽組 生物標(biāo)志物 質(zhì)譜
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-9
• 第1章 文獻(xiàn)綜述9-17
• 1.1 阿爾茨海默癥背景介紹9
• 1.2 AD的病因及機(jī)制9-10
• 1.3 AD的診斷10-12
• 1.4 AD的生物標(biāo)志物12-13
• 1.5 多肽組學(xué)13-15
• 1.6 多肽組學(xué)在生物標(biāo)志物篩查中的作用15-17
• 第2章 材料和方法17-22
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料17-18
• 2.1.1 樣品來源17
• 2.1.2 主要試劑17
• 2.1.3 主要儀器17-18
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法18-22
• 2.2.1 多肽組學(xué)18-19
• 2.2.2 尿液蛋白質(zhì)組學(xué)19-22
• 第3章 結(jié)果22-44
• 3.1 納升液相色譜-高分辨串聯(lián)質(zhì)譜分析單一樣本尿液多肽組及其翻譯后修飾22-26
• 3.1.1 尿液多肽組及其在蛋白質(zhì)水平上的分析22
• 3.1.2 單一樣本尿液多肽組翻譯后修飾的類型22-24
• 3.1.3 單一樣本的尿液多肽組的生物信息學(xué)分析24-26
• 3.2 尿液多肽組的分布特征26-30
• 3.2.1 12個個體尿液樣品的總體分析26-27
• 3.2.2 尿液多肽組共同歸屬蛋白27-28
• 3.2.3 同一樣本的尿液多肽組與蛋白質(zhì)組之間的關(guān)系28-30
• 3.3 AD患者尿液多肽生物標(biāo)志物研究30-44
• 3.3.1 AD尿液多肽組在蛋白質(zhì)水平的分布特征30
• 3.3.2 AD組及對照組多肽組在蛋白水平上的差異30-32
• 3.3.3 AD患者及對照組尿液多肽組共有蛋白質(zhì)32-34
• 3.3.4 AD患者及對照組的尿液多肽組翻譯后修飾差異34-38
• 3.3.5 AD尿液多肽組生物標(biāo)志物在蛋白水平的生物信息學(xué)分析38-40
• 3.3.6 AD尿液多肽組在蛋白水平的個體驗(yàn)證40-44
• 第4章 討論44-51
• 4.1 利用分子量差異多肽作為生物標(biāo)志物的局限性44-45
• 4.2 尿液多肽組的分布特征45-46
• 4.3 AD患者尿液多肽生物標(biāo)志物研究46-51
• 第5章 結(jié)論51-52
• 參考文獻(xiàn)52-57
• 附錄57-61
• 致謝61-62
• 攻讀碩士學(xué)位期間的研究成果62

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1 朱e，

本文編號：746979