本文關鍵詞：精神分裂癥的遺傳易感性研究

  更多相關文章： 精神分裂癥 遺傳易感性 全基因組關聯(lián)研究 單核苷酸多態(tài)性 拷貝數(shù)變異

【摘要】：精神分裂癥是一種以情感反應與思維過程發(fā)生深度混亂為主要特征的精神障礙,它在全世界人群中的發(fā)病率約為1%。遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)展中起重要作用,其估算的遺傳度約為60-85%。目前認為精神分裂癥的病因由多種因素組成,包括很多效應小的常見變異和一些效應大的罕見變異,以及它們與環(huán)境因素的相互作用等。我們對精神分裂癥病因的了解仍然有限,有很大比例的遺傳風險因素還有待探索。為此,我們進行了一系列的研究以尋找精神分裂癥的遺傳風險變異。研究I:為了尋找新的常見遺傳風險因素,我們開展了一個中國漢族人群的精神分裂癥全基因組關聯(lián)研究。在發(fā)現(xiàn)階段,我們對3750個精神分裂癥病例和6468個正常對照(由北方漢族的1578個病例和1592個對照、中部漢族的1238個病例和2856個對照以及南方漢族的934個病例和2020個對照三組樣本組成)進行全基因組分型并分析。隨后我們在一組獨立的中部漢族樣本(4383個病例和4539個對照)中對發(fā)現(xiàn)階段中最顯著相關的位點進行驗證。在對所有樣本的合并分析中,我們發(fā)現(xiàn)了兩個新的精神分裂癥全基因組陽性(P5×10-8)關聯(lián)位點:8p12(rs16887244,PBIOX-meta=1.27×10-10,G等位基因的比值比(OR)=0.84,95%置信區(qū)間(CI)=0.79-0.88;rs1488935,PBIOX-meta=5.06×10-9,T等位基因的OR=0.85,95%CI=0.81-0.90)和1q24.2(rs10489202,PBIOX-meta=9.50×10-9,A等位基因的OR=1.23,95%CI=1.15-1.32)。在這兩個關聯(lián)區(qū)域內(nèi)有幾個值得關注的精神分裂癥候選基因,但目前很難確定其中真正的致病基因。盡管如此,這些精神分裂癥易感區(qū)域的新發(fā)現(xiàn)依然令人鼓舞,它們是我們了解精神分裂癥病因過程中的第一步,是將來轉(zhuǎn)化成為預測或治療這個疾病的重要基礎。研究II:對遺傳研究數(shù)據(jù)進行大規(guī)�；虺笠�(guī)模的meta分析和mega分析能夠為檢測效應小的疾病關聯(lián)信號提供了強大的統(tǒng)計效能。PGC研究聯(lián)盟開展的一項關于歐洲人群的17836個病例和33859個對照的精神分裂癥全基因組關聯(lián)研究及拓展驗證(CLOZUK)找到了若干個新的全基因組陽性關聯(lián)位點。為了在中國漢族人群中驗證這些新發(fā)現(xiàn),我們同時參考了此前的中國漢族人群全基因組關聯(lián)數(shù)據(jù)(BIOX),從這些關聯(lián)區(qū)域挑選了26個候選SNP在一組新的中國漢族人群獨立樣本(3585個精神分裂癥病例和5496個正常對照)中進行驗證。在最終的中國漢族樣本的合并分析,有兩個位點(ITIH3/4:rs2239547,G等位基因的OR=0.86,95%CI=0.82-0.91,P=5.96×10-9和CALN1:rs2944829,A等位基因的OR=0.85,95%CI=0.81-0.90,P=9.59×10-9)與精神分裂癥的關聯(lián)達到全基因組陽性水平。我們獨立地驗證了先前報道的精神分裂癥關聯(lián)位點ITIH3/4,并發(fā)現(xiàn)了一個新的全基因組陽性關聯(lián)位點CALN1。不同人群研究數(shù)據(jù)的相互驗證為這兩個精神分裂癥的關聯(lián)位點提供了更強有力的支持證據(jù),進一步分析它們的生物學機制是了解精神分裂癥病因的關鍵。研究III:全基因組關聯(lián)研究已經(jīng)找到了超過100個精神分裂癥的全基因組陽性關聯(lián)位點。然而,迄今為止已發(fā)表的關于精神分裂癥的全基因組關聯(lián)研究中納入的樣本中絕大多數(shù)為歐洲人群樣本。這里,我們開展了一項多種族樣本的全基因組關聯(lián)數(shù)據(jù)的meta分析,對39651個病例和57309個對照的4323463個遺傳變異進行了分析。共有94個位點顯示與精神分裂癥全基因組陽性關聯(lián),其中78個是已報道的位點。隨后我們對余下的16個全基因組陽性關聯(lián)以及另外45個關聯(lián)P值小于5×10-7的未被報道與精神分裂癥關聯(lián)的位點進行獨立樣本(中國漢族人群的4194個精神分裂癥病例和4747個對照)驗證。多基因評分分析結(jié)果表明多種族樣本的meta分析對于遺傳學研究是一種具有價值且功能強大的方法。在對所有樣本的合并分析中,我們發(fā)現(xiàn)了13個新的全基因組陽性關聯(lián)位點(2p23.2、2q21.2、3q26.1、5q11.1、5q14.3、6q21、7q21.11、8p22、8p21.2、8q13.3、9p24.1、15q25.2和Xp21.3)。此外,在對中國漢族樣本數(shù)據(jù)的單獨分析中,我們又發(fā)現(xiàn)了另外兩個全基因組陽性關聯(lián)位點(8p23.1和14q24.2)。藥物富集分析顯示精神分裂癥的風險基因及與其有直接PPI的基因與抗精神分裂癥藥物的靶標存在顯著重疊(P1×10-5)。通路分析表明能量代謝、軸突導向和糖脂生物合成途徑等通路可能參與精神分裂癥的發(fā)病機制�？傊�,我們的發(fā)現(xiàn)為精神分裂癥的遺傳結(jié)構(gòu)和生物病因?qū)W提供了新的理解。研究IV:不少可靠的證據(jù)表明拷貝數(shù)變異(CNV)在精神分裂癥的易感性中有重要的作用。我們開展了一項中國漢族人群的精神分裂癥全基因組拷貝數(shù)變異關聯(lián)研究,共分析了6588個精神分裂癥病例和11904個對照。我們的數(shù)據(jù)支持了精神分裂癥樣本中的罕見大片段CNV(頻率小于1%且長度大于100kb)的發(fā)生率明顯高于正常對照樣本的結(jié)論,在我們的病例中片段重復(duplication)的發(fā)生率增高趨勢尤其明顯。我們的結(jié)果為此前發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的關聯(lián)CNV提供了進一步的支持證據(jù),這些CNV包括16p11.2、15q11.2-13.1(PWS/AS)、7q11.23(WBS)和VIPR2區(qū)域的片段重復和22q11.2、1q21.1-q21.2、16p13.11和NRXN1區(qū)域的片段缺失(deletion)。此外,我們還發(fā)現(xiàn)了三個新的精神分裂癥關聯(lián)CNV(OR6,P0.05),它們分別是1p36.32、10p12.1和13q13.3三個區(qū)域的片段重復,其中涉及許多神經(jīng)發(fā)育和突觸相關基因。不過,這些新的發(fā)現(xiàn)還需要更大樣本的獨立研究來進一步確認�？傊�,我們的數(shù)據(jù)進一步支持了拷貝數(shù)變異在精神分裂癥病因中的重要角色。綜上所述,我們的這一系列關于精神分裂癥遺傳易感性研究結(jié)果表明使用大規(guī)模的研究樣本和采用嚴格的統(tǒng)計學閾值能夠得出可重復的發(fā)現(xiàn)。如此多的有強有力證據(jù)支持的發(fā)現(xiàn)為我們研究和推進精神分裂癥病因的了解提供了很好的機會,或許有助于將來在有效診斷和個性化治療方面取得進一步發(fā)展。
【關鍵詞】：精神分裂癥 遺傳易感性 全基因組關聯(lián)研究 單核苷酸多態(tài)性 拷貝數(shù)變異
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.3
【目錄】：

• 摘要3-7
• ABSTRACT7-15
• 文中常用縮寫中英文對照表15-16
• 前言16-20
• 第一章 中國漢族人群精神分裂癥全基因組關聯(lián)研究20-37
• 1 引言20-21
• 2 材料與方法21-26
• 2.1 研究對象21-22
• 2.2 血樣采集及DNA提取22-23
• 2.3 全基因組分型及質(zhì)控23
• 2.4 中國漢族人群子結(jié)構(gòu)分析23-24
• 2.5 驗證位點的選擇和分型24
• 2.6 統(tǒng)計學分析24
• 2.7 未直接分型SNP的填補(imputation)及分析24-25
• 2.8 全基因組顯著相關位點的e QTLs分析25-26
• 3 結(jié)果26-35
• 3.1 中國漢族人群精神分裂癥易感位點的研究結(jié)果26-30
• 3.2 三個全基因組陽性SNP在歐洲人群里與精神分裂癥的關聯(lián)情況30-32
• 3.3 e QTL的分析結(jié)果32-33
• 3.4 中國漢族人群中的MHC等區(qū)域與精神分裂癥的關聯(lián)情況33-35
• 4 討論35-37
• 第二章 MIR137等基因與精神分裂癥在中國漢族人群中的關聯(lián)分析37-48
• 1 引言37-39
• 2 材料與方法39-41
• 2.1 研究對象39
• 2.2 SNP的選擇、分型及質(zhì)控39-40
• 2.3 統(tǒng)計學分析40-41
• 3 結(jié)果41-46
• 3.1 相關區(qū)域內(nèi)BIOX GWAS數(shù)據(jù)里的陽性SNP總體情況41
• 3.2 歐洲人群里的全基因組陽性位點在BIOX GWAS數(shù)據(jù)里的關聯(lián)情況41-43
• 3.3 MIR137的靶基因在BIOX GWAS數(shù)據(jù)里的關聯(lián)情況43-44
• 3.4 驗證階段結(jié)果及其與BIOX GWAS數(shù)據(jù)meta分析結(jié)果44-46
• 4 討論46-48
• 第三章 中國漢族人群精神分裂癥樣本結(jié)合PGC2樣本的META分析48-96
• 1 引言48-49
• 2 材料與方法49-54
• 2.1 研究對象49-50
• 2.2 中國全基因組數(shù)據(jù)的分型、質(zhì)控及填補50-51
• 2.3 驗證階段基因分型及質(zhì)控51
• 2.4 統(tǒng)計學和生物信息學分析51-52
• 2.5 中國漢族全基因關聯(lián)數(shù)據(jù)的連鎖不平衡分值回歸分析(LD score regression)52
• 2.6 eQTL 分析52-53
• 2.7 藥物靶基因富集分析53
• 2.8 多基因評分分析(Polygenic scoring analysis)53-54
• 2.9 通路分析54
• 3 結(jié)果54-92
• 3.1 中國漢族人群全基因組分型數(shù)據(jù)的分析結(jié)果54-59
• 3.2 中國漢族人群全基因組數(shù)據(jù)與PGC2全基因組數(shù)據(jù)的meta分析結(jié)果59-70
• 3.3 中國漢族人群和歐洲人群共有的精神分裂癥新易感位點70-75
• 3.4 中國漢族人群單獨分析發(fā)現(xiàn)的精神分裂癥新易感位點75-80
• 3.5 精神分裂癥新易感位點的潛在生物學機制80-86
• 3.6 精神分裂癥風險基因與抗精神分裂癥藥物靶標間的相關性86-89
• 3.7 精神分裂癥相關的生物學通路和基因集合89-90
• 3.8 多基因風險評分結(jié)果90-92
• 4 討論92-96
• 第四章 中國漢族人群精神分裂癥與全基因組拷貝數(shù)變異關聯(lián)研究96-114
• 1 引言96-97
• 2 材料與方法97-99
• 2.1 研究對象97
• 2.2 全基因組數(shù)據(jù)的分型及質(zhì)控97
• 2.3 CNV的檢出及質(zhì)控97-98
• 2.4 統(tǒng)計學分析98-99
• 2.5 CNV的獨立實驗驗證99
• 3 結(jié)果99-111
• 3.1 全基因組CNV譜分析結(jié)果99-100
• 3.2 新的精神分裂癥關聯(lián)CNV區(qū)域100-103
• 3.3 已報道精神分裂癥關聯(lián)CNV區(qū)域的驗證103-111
• 4 討論111-114
• 總結(jié)與展望114-118
• 參考文獻118-130
• 致謝130-131
• 攻讀博士學位期間已發(fā)表或錄用的論文131-136

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本文編號：735476