本文關(guān)鍵詞：硫氧還蛋白-1抵抗甲基苯丙胺復(fù)吸的作用研究

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【摘要】：甲基苯丙胺(Methamphetamine, METH)為純白色結(jié)晶體,俗稱“冰毒”,起效快、作用時(shí)間長久,會(huì)引起神經(jīng)元異常的代償性適應(yīng),導(dǎo)致耐受、依賴、敏化以及復(fù)吸。METH復(fù)吸是威脅社會(huì)和健康的嚴(yán)重問題,目前,還沒有有效的治療方法。METH通過激活中腦緣的多巴胺系統(tǒng)(mesolimbic dopamine system, MLDS)誘導(dǎo)獎(jiǎng)賞效應(yīng)和精神興奮。MLDS主要是指中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)及其投射區(qū)伏隔核(nucleus accumbens, NAc).前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)等腦區(qū)共同構(gòu)成的區(qū)域。METH增加多巴胺(dopamine, DA)的釋放增加,而DA通過單胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO)分解,產(chǎn)生二羥苯乙酸(dihydroxy-phenyl aceticacid, DOPAC)和過氧化氫,導(dǎo)致氧化應(yīng)激。研究報(bào)道cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)、AFosB和細(xì)胞周期依賴蛋白激酶5(Cyclin-depdent kinase 5,Cdk5)與METH誘導(dǎo)的成癮密切相關(guān)。硫氧還蛋白-1(Thioredoxin-1, Trx-1)是重要的抗氧化蛋白,含有一個(gè)保守的活性位點(diǎn)序列：-Cys-Gly-Pro-Cys-,其分子量約為12KDa、除了抗氧化的作用外,其還具有多種生物學(xué)功能,如促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性及抗細(xì)胞凋亡等。Trx-1與硫氧還蛋白還原酶(Thioredoxin reductase,Trx R)、煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)共同組成硫氧還蛋白系統(tǒng)。Trx-1可以保護(hù)細(xì)胞免于環(huán)境應(yīng)激損傷,然而,其對(duì)抗METH所引起成癮的研究還未見報(bào)道,因此,本課題探究了Trx-1通過中腦緣多巴胺系統(tǒng)對(duì)METH復(fù)吸的抑制的作用。條件性位置偏愛(Conditioned place preference，CPP)是一種常用的評(píng)估藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)或獎(jiǎng)賞相關(guān)記憶的動(dòng)物模型,CPP復(fù)吸點(diǎn)燃實(shí)驗(yàn)用于測試與METH的刺激有關(guān)的激發(fā)情感動(dòng)機(jī)和藥物復(fù)吸的行為。我們建立了METH復(fù)吸模型,并通過條件性位置偏愛復(fù)吸點(diǎn)燃實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其構(gòu)建成功,行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證明Trx-1高表達(dá)可以抑制METH誘導(dǎo)的CPP復(fù)吸點(diǎn)燃和行為敏化。我們還檢測了VTA、NAc和PFC中相關(guān)蛋白的變化,發(fā)現(xiàn)在CPP復(fù)吸點(diǎn)燃模型中,Trx-1高表達(dá)抑制了METH誘導(dǎo)的Trx-1, △FosB, Cdk5,多巴胺D1受體(D1 dopamine receptor, D1R),多巴胺D2受體(D2 dopamine receptor, D2R),酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，，TH)口MAO表達(dá)的升高,以及恢復(fù)了多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter, DAT)蛋白表達(dá)的降低。這些結(jié)果表明Trx-1通過調(diào)節(jié)中腦緣多巴胺系統(tǒng)VTA-NAc-PFC區(qū)的DA通路,進(jìn)而調(diào)節(jié)ΔFosB和Cdk5的表達(dá),從而抵抗了METH誘導(dǎo)的復(fù)吸點(diǎn)燃。總結(jié)：根據(jù)Trx-1抑制METH復(fù)吸誘導(dǎo)的藥物渴求行為和中腦緣多巴胺系統(tǒng)相關(guān)蛋白變化,本實(shí)驗(yàn)證明了Trx-1有治療METH復(fù)吸的作用,這為以后治療METH復(fù)吸提供了新的作用靶點(diǎn)和理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：甲基苯丙胺 硫氧還蛋白-1 多巴胺 復(fù)吸
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.64
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-15
• 縮略語索引15-17
• 第一章 緒論17-36
• 1.1 甲基苯丙胺成癮17-20
• 1.1.1 甲基苯丙胺簡介17-18
• 1.1.2 甲基苯丙胺神經(jīng)毒性18-19
• 1.1.3 甲基苯丙胺模型研究19-20
• 1.2 藥物復(fù)吸20-27
• 1.2.1 中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)與甲基苯丙胺復(fù)吸21-23
• 1.2.2 甲基苯丙胺對(duì)多巴胺受體的作用機(jī)理23-25
• 1.2.3 甲基苯丙胺成癮相關(guān)分子25-27
• 1.3 硫氧還蛋白-127-34
• 1.3.1 硫氧還蛋白-1簡介27-29
• 1.3.2 硫氧還蛋白的定位分類29-30
• 1.3.3 硫氧還蛋白-1的生物學(xué)功能30-34
• 1.3.4 硫氧還蛋白-1與藥物成癮34
• 1.4 本論文的研究目的、意義及方案34-36
• 第二章 硫氧還蛋白-1對(duì)甲基苯丙胺復(fù)吸的抵抗作用36-59
• 2.1 引言36
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方案36-37
• 2.3 材料與方法37-49
• 2.3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物37
• 2.3.2 實(shí)驗(yàn)藥物37
• 2.3.3 實(shí)驗(yàn)試劑37-39
• 2.3.4 實(shí)驗(yàn)儀器39-40
• 2.3.5 實(shí)驗(yàn)試劑配方40-43
• 2.3.6 實(shí)驗(yàn)方法43-49
• 2.3.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理49
• 2.4 結(jié)果49-57
• 2.4.1 Trx-1高表達(dá)小鼠抵抗METH引起的條件性位置偏愛復(fù)吸點(diǎn)燃49-50
• 2.4.2 Trx-1高表達(dá)小鼠緩解METH引起的行為敏化50-51
• 2.4.3 METH復(fù)吸對(duì)小鼠大腦內(nèi)Trx-1表達(dá)水平的影響51-53
• 2.4.4 METH復(fù)吸對(duì)小鼠大腦內(nèi)ΔFosB表達(dá)水平的影響53-55
• 2.4.5 METH復(fù)吸對(duì)小鼠大腦內(nèi)Cdk5表達(dá)水平的影響55-57
• 2.5 小結(jié)57-59
• 第三章 硫氧還蛋白-1對(duì)甲基苯丙胺復(fù)吸誘導(dǎo)的多巴胺系統(tǒng)相關(guān)蛋白的作用59-73
• 3.1 引言59
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方案59-60
• 3.3 材料與方法(同第二章)60-62
• 3.3.1 實(shí)驗(yàn)試劑60
• 3.3.2 實(shí)驗(yàn)方法60-62
• 3.3.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理62
• 3.4 結(jié)果62-72
• 3.4.1 METH復(fù)吸對(duì)小鼠大腦內(nèi)D1R表達(dá)水平的影響62-64
• 3.4.2 METH復(fù)吸對(duì)小鼠大腦內(nèi)D2R表達(dá)水平的影響64-66
• 3.4.3 METH復(fù)吸對(duì)小鼠大腦內(nèi)DAT表達(dá)水平的影響66-68
• 3.4.4 METH復(fù)吸對(duì)小鼠大腦內(nèi)MAO表達(dá)水平的影響68-70
• 3.4.5 METH復(fù)吸對(duì)小鼠大腦內(nèi)TH表達(dá)水平的影響70-72
• 3.5 小結(jié)72-73
• 第四章 總結(jié)與討論73-77
• 4.1 總結(jié)73-74
• 4.1.1 證明了Trx-1高表達(dá)可以抵抗甲基苯丙胺誘導(dǎo)的復(fù)吸點(diǎn)燃73
• 4.1.2 證明了Trx-1參與甲基苯丙胺誘導(dǎo)的復(fù)吸點(diǎn)燃相關(guān)分子機(jī)制73
• 4.1.3 證明了Trx-1影響甲基苯丙胺誘導(dǎo)的復(fù)吸點(diǎn)燃中ΔFosB和Cdk5的活性73
• 4.1.4 證明了Trx-1調(diào)節(jié)多巴胺受體表達(dá)抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的復(fù)吸點(diǎn)燃73-74
• 4.1.5 證明了Trx-1調(diào)節(jié)DAT表達(dá)抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的復(fù)吸點(diǎn)燃74
• 4.1.6 證明了Trx-1改變DA代謝途徑調(diào)節(jié)甲基苯丙胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性74
• 4.2 討論74-77
• 致謝77-78
• 參考文獻(xiàn)78-92
• 附錄A92

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