本文關鍵詞：SIRT1通過BDNF-TrkB通路介導硫化氫抗同型半胱氨酸誘導的認知功能損傷

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【摘要】：【研究背景與目的】 高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia, Hhcy)是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)一個重要、獨立的高危因素。繼NO和CO之后的第三種氣體神經(jīng)調質-硫化氫(Hydrogen sulfide, H2S)，對神經(jīng)突觸可塑性和增進記憶能力方面具有調節(jié)作用。我們以往的研究結果表明H2S可拮抗同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)對學習記憶和認知功能的損傷作用，但作用機理尚未闡明清楚。 目前有研究表明BDNF-TrkB (brain-derived neurotrophicfactor-Tropomyosin receptor kinase B)通路和SIRT1(Silent informationregulator1)對學習與記憶具有重要的調節(jié)作用。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)H2S可上調神經(jīng)細胞BDNF和SIRT1的表達。因此，我們推測H2S抗Hcy損害學習記憶和認知功能的作用可能與其調節(jié)BDNF-TrkB通路和SIRT1有關。 本實驗采用對SD大鼠單側側腦室注射Hcy染毒從而建立AD的動物模型，予K252a (TrkB受體特異性拮抗劑)或Sirtinol (SIRT1特異性拮抗劑)預處理阻斷相應通路，探討阻斷BDNF-TrkB通路和SIRT1能否逆轉H2S對Hcy損害SD大鼠學習記憶和認知功能的拮抗作用，以明確BDNF-TrkB通路和SIRT1對H2S抗Hcy損害學習記憶和認知功能的介導作用。 【方法】 Y-maze、新物體識別和Morris水迷宮檢測大鼠學習記憶和認知能力；Westernblotting方法檢測海馬組織中SIRT1和BDNF蛋白的表達。 【結果】 1. BDNF-TrkB通路介導H2S抗Hcy損害認知功能的作用 K252a (1μg/d)側腦室給藥阻斷BDNF-TrkB通路，30min后予以H2S供體NaHS (5.6mg/kg/d)腹腔注射，連續(xù)2d后，再連續(xù)7d聯(lián)合單側側腦室微量注射4μL的Hcy (0.6μmol/d)。采用Y-maze、新物體識別和Morris水迷宮檢測大鼠學習記憶和認知能力。 Y-maze實驗結果顯示K252a (1μg)阻斷BDNF-TrkB通路逆轉了H2S (5.6mg/kg)對Hcy (0.6μmol)降低大鼠交替率的改善作用；新物體識別實驗顯示K252a (1μg)阻斷BDNF-TrkB通路逆轉了H2S (NaHS,5.6mg/kg)改善Hcy(0.6μmol)組大鼠新物體識別指數(shù)的作用。 Morris水迷宮獲得性訓練期第四天結果顯示Hcy (0.6μmol)組大鼠尋找平臺的潛伏期較對照組顯著延長，且其游泳路線更曲折、復雜，NaHS (5.6mg/kg)預處理可改善Hcy延長大鼠潛伏期的作用，而事先予以K252a (1μg)阻斷BDNF-TrkB通路可逆轉H2S對Hcy延長大鼠潛伏期的改善作用。 Morris水迷宮空間搜索實驗顯示Hcy (0.6μmol)組大鼠穿過原平臺的次數(shù)較對照組減少，且在目標象限時間比和中環(huán)游泳時間比均減少，NaHS (5.6mg/kg)預處理可改善Hcy減少大鼠穿過原平臺次數(shù)的作用，而事先予以K252a (1μg)阻斷BDNF-TrkB通路可逆轉H2S對Hcy損害大鼠學習記憶的改善作用。 上述結果提示：阻斷BDNF-TrkB通路可逆轉H2S拮抗Hcy對SD大鼠學習記憶和認知功能的損害作用。 2. SIRT1介導H2S抗Hcy損害認知功能的作用 SD大鼠腹腔注射NaHS (1.68,5.6mg/kg/d)2d后，單側側腦室微量注射4μL Hcy (0.6μmol/d)，連續(xù)7d。采用Western blotting方法檢測海馬組織中SIRT1蛋白的表達。結果顯示，Hcy對SIRT1蛋白表達的下調作用可被H2S逆轉。表明H2S對SIRT1表達具有上調作用。 Sirtinol (10nmol/d)側腦室給藥阻斷SIRT1，30min后予以H2S供體NaHS(5.6mg/kg/d)腹腔注射，連續(xù)2d后，再連續(xù)7d聯(lián)合單側側腦室微量注射4μL的Hcy (0.6μmol)。采用Y-maze、新物體識別和Morris水迷宮檢測大鼠學習記憶和認知能力。 Y-maze實驗結果顯示Sirtinol (10nmol)抑制SIRT1表達逆轉了H2S (NaHS,5.6mg/kg)對Hcy (0.6μmol)降低大鼠交替率的改善作用；新物體識別實驗顯示Sirtinol (10nmol)抑制SIRT1表達逆轉了H2S (NaHS,5.6mg/kg)改善Hcy (0.6μmol)組大鼠新物體識別指數(shù)的作用。 Morris水迷宮定位航行實驗第四天結果提示Sirtinol抑制SIRT1表達逆轉了H2S (NaHS,5.6mg/kg)對Hcy (0.6μmol)延長大鼠潛伏期的改善作用；空間搜索實驗結果提示Sirtinol抑制SIRT1表達逆轉了H2S (NaHS,5.6mg/kg)對Hcy(0.6μmol)減少大鼠穿過原平臺次數(shù)和在目標象限時間比和中環(huán)游泳時間比的改善作用。 上述結果提示：阻斷SIRT1可逆轉H2S拮抗Hcy對SD大鼠學習記憶和認知功能的損害作用。 3. SIRT1抑制劑Sirtinol能夠逆轉H2S對Hcy下調BDNF表達的改善作用 提前用Sirtinol (10nmol/d)阻斷SIRT1，WB法檢測BDNF表達情況。結果顯示，阻斷SIRT1表達后可逆轉H2S對Hcy下調BDNF表達的改善作用。表明，SIRT1通過BDNF-TrkB通路介導H2S拮抗Hcy對SD大鼠學習記憶和認知功能的損害作用。 【結論】 H2S通過SIRT1上調BDNF-TrkB通路拮抗Hcy對SD大鼠學習記憶和認知功能的損害作用。
【關鍵詞】：阿爾茨海默病 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 沉默信息調節(jié)因子1 硫化氫 同型半胱氨酸 學習記憶 認知功能
【學位授予單位】：南華大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 縮略詞6-7
• 摘要7-10
• ABSTRACT10-14
• 前言14-17
• 材料與方法17-24
• 結果24-37
• 討論37-41
• 結論41-42
• 參考文獻42-49
• 綜述49-56
• 參考文獻52-56
• 碩士期間發(fā)表論文56-57
• 致謝57-58

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