本文關(guān)鍵詞：遺忘型輕度認知障礙線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40基因多態(tài)性調(diào)控腦功能網(wǎng)絡(luò)研究

  更多相關(guān)文章： 遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 靜息網(wǎng)絡(luò) 局部一致性 遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 靜息網(wǎng)絡(luò) 低頻振幅 遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 海馬 楔葉 遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40

【摘要】：背景介紹阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD),作為一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以情節(jié)記憶受損為早期特征性改變,是最常見的老年期癡呆類型。AD目前無有效根治措施,因此早期診斷和早期干預(yù)是防治AD的關(guān)鍵。遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)是最可能進展為AD的高危人群,因此成為了早期干預(yù)早期防治的節(jié)點。AD發(fā)病受到多種因素影響。線粒體功能障礙假說認為,AD的發(fā)病與腦能量代謝障礙有著密切的關(guān)系。位于載脂蛋白E (apolipoprotein E, APOE)基因上游的線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 (the outer mitochondria membrane 40 homolog, TOMM40)基因編碼的蛋白可增加AD易感性。TOMM40能在線粒體外膜形成將蛋白輸入線粒體的通道,影響線粒體分裂。Rs157581位于TOMM40基因第二內(nèi)含子,多項GWAS研究證實其基因多態(tài)性與AD患病風險有關(guān)。但其機制有待進一步探討�！癆D失連接綜合征(a disconnection syndrome)"假說自提出后得到了大量證據(jù)支持。腦網(wǎng)絡(luò)功能異常參與AD發(fā)病過程,可能是認知功能損害的神經(jīng)基礎(chǔ)。遺傳影像學結(jié)合了分子遺傳與功能神經(jīng)影像技術(shù),可評估基因多態(tài)性與相關(guān)腦區(qū)功能影像的關(guān)系,在體探討神經(jīng)系統(tǒng)水平遺傳變異對認知行為影響。本研究采用病例對照研究,應(yīng)用多維度神經(jīng)心理學量表篩選具有高同質(zhì)性的aMCI患者和匹配的認知正常(Control Normal, CN)受試者,圍繞"TOMM40基因多態(tài)性調(diào)控aMCI腦功能網(wǎng)絡(luò)”假說探討TOMM40基因多態(tài)性對aMCI患者情節(jié)記憶相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機制。第一部分TOMM40基因多態(tài)性對靜息網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控研究第一章局部一致性方法對靜息網(wǎng)絡(luò)的功能研究目的：使用局部一致性方法(regional homogeneity, ReHo)探討TOMM40 rs157581C等位基因?qū)MCI和CN受試者靜息網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。方法：對aMCI患者和匹配CN組完成了多維度神經(jīng)心理學評估、APOE基因rs7412、rs429358, TOMM40基因rs157581、rs2075650、rs157580、rs8106922單核苷酸多態(tài)性分型,以及靜息態(tài)功能神經(jīng)影像掃描。aMCI組與CN組ReHo值根據(jù)TOMM40 rs157581基因多態(tài)性分組后采用雙因素方差分析(p0.01)。結(jié)果：aMCI組多項神經(jīng)心理學測試成績均顯著差于正常對照組(p0.05)。aMCI組TOMM40 rs157581C等位基因、rs2075650G等位基因顯著高于正常對照組(p分別為0.02、0.01,OR分別為1.79、2.49)。根據(jù)分組后亞組例數(shù)不得小于5例的標準,以TOMM40 rs157571C等位基因攜帶與非攜帶為標準分組進行遺傳影像學研究。與CN組相比,aMCI組ReHo值降低區(qū)域在左側(cè)基底節(jié)(殼核／豆狀核)和左側(cè)丘腦,增高區(qū)域在右側(cè)小腦后葉；與C等位基因非攜帶者相比,C等位基因攜帶者ReHo值降低區(qū)域在右側(cè)楔葉和右側(cè)中央后回,增高區(qū)域在左側(cè)顳葉。疾病及基因交互作用顯示,ReHo值減低區(qū)域在右側(cè)小腦前葉、左側(cè)楔葉和雙側(cè)額上回。結(jié)論：aMCI C等位基因攜帶組存在雙側(cè)額上回、右側(cè)小腦前葉和左側(cè)楔葉腦區(qū)神經(jīng)活性損害。第二章低頻振幅方法對靜息網(wǎng)絡(luò)的功能研究目的：使用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)方法探討TOMM40rs157581C等位基因?qū)MCI和CN受試者靜息網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。方法：對aMCI患者和匹配CN組完成了多維度神經(jīng)心理學評估及靜息態(tài)功能神經(jīng)影像掃描。aMCI組與CN組ALFF值根據(jù)TOMM40 rs157581基因多態(tài)性分組后采用雙因素方差分析(p0.01)。結(jié)果：與CN組相比,aMCI組ALFF值降低區(qū)域在左側(cè)顳中葉和中央前回,增高區(qū)域在左側(cè)顳下葉(梭狀回)和左側(cè)小腦后葉；與C等位基因非攜帶者相比,C等位基因攜帶者ALFF值降低區(qū)域在右側(cè)額下回。疾病基因交互作用顯示,ALFF值減低區(qū)域在右側(cè)舌回和雙側(cè)額上回／輔助運動區(qū),增高區(qū)域在右側(cè)海馬旁回、頂上小葉。結(jié)論：aMCIC等位基因攜帶組存在雙側(cè)額上回／輔助運動區(qū)和右側(cè)舌回神經(jīng)活性損害,同時出現(xiàn)了右側(cè)海馬旁同和頂上小葉的代償性活性增強。第二部分TOMM40基因多態(tài)性對海馬相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)在靜息態(tài)與任務(wù)態(tài)之間的調(diào)控研究第一章左側(cè)海馬相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)目的：探討TOMM40 rs157581基因多態(tài)性對aMCI患者左側(cè)海馬相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)在靜息態(tài)與功能態(tài)之間影像學改變的影響。方法：對aMCI患者和匹配CN組完成了多維度神經(jīng)心理學評估、靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)功能神經(jīng)影像掃描。影像數(shù)據(jù)預(yù)處理后以左側(cè)海馬為感興趣區(qū)建立左側(cè)海馬功能連接網(wǎng)絡(luò),兩組按TOMM40 rs157581基因多態(tài)性分組后在靜息態(tài)采用雙因素方差分析(p0.01),結(jié)合任務(wù)態(tài)影像資料后采用三因素方差分析(p0.01)。提取團塊的各組Z峰值,并取其任務(wù)態(tài)與靜息態(tài)差值,與aMCI組神經(jīng)心理學測試量表進行Spearman相關(guān)分析(p0.05)。結(jié)果：疾病、基因與狀態(tài)(task state)交互作用顯示,左側(cè)海馬與雙側(cè)楔葉功能連接減低最為顯著。aMCI C等位基因攜帶組左側(cè)楔葉任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)功能連接改變(Am Values)與MMSE、AVMT-DR、DST成績存在相關(guān)性(依次為p=0.02, r=-0.66; p=0.01, r=-0.68;p=0.00, r=0.81)。aMCI TT組左側(cè)楔葉Am Values與CFT、TMT-A成績存在相關(guān)性(分別為p=0.01,r=--0.67：p=0.03,r=0.62)。結(jié)論：TOMM40 rs157581C等位基因在aMCI患者任務(wù)態(tài)時發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬與雙側(cè)楔葉功能減退,且左側(cè)楔葉功能改變與一般認知功能和聽覺詞語記憶功能存在相關(guān)性。同時,aMCI患者出現(xiàn)一定的注意力網(wǎng)絡(luò)增強代償。T等位基因通過影響與C等位基因不一致的視空間功能和執(zhí)行功能也在一定程度上影響著aMCI患者在任務(wù)態(tài)的表現(xiàn)。第二章右側(cè)海馬相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)目的：探討TOMM40 rs157581基因多態(tài)性對aMCI患者右側(cè)海馬相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)在靜息態(tài)與功能態(tài)之間影像學改變的影響。方法：對aMCI患者和匹配CN組完成了多維度神經(jīng)心理學評估、靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)功能神經(jīng)影像掃描。影像數(shù)據(jù)預(yù)處理后以右側(cè)海馬為感興趣區(qū)建立右側(cè)海馬功能連接網(wǎng)絡(luò),兩組按TOMM40 rs157581基因多態(tài)性分組后在靜息態(tài)采用雙因素方差分析(p0.01),結(jié)合任務(wù)態(tài)影像資料后采用三因素方差分析(p0.01)。結(jié)果：靜息態(tài)時疾病基因交互作用顯示,右側(cè)海馬與右側(cè)顳中回、左側(cè)腦島、右側(cè)頂葉和額葉／中央后回功能連接減退。與靜息態(tài)相比,任務(wù)態(tài)時右側(cè)海馬與雙側(cè)小腦后葉、顳葉(海馬、海馬旁回)和枕中回功能連接增強,與右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉和右側(cè)顳上回功能連接減弱。疾病、基因與狀態(tài)交互作用未見功能連接改變。結(jié)論：左側(cè)海馬與右側(cè)海馬功能連接存在偏側(cè)性差異。aMCI作為介于AD和正常人群的過度群體,左側(cè)海馬功能連接網(wǎng)絡(luò)受損程度可能比右側(cè)嚴重且更早發(fā)生,這也提示了左右海馬功能網(wǎng)絡(luò)損傷可能成為AD病情進展和嚴重程度判斷指標。第三章左側(cè)海馬旁回對情節(jié)記憶再認網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)的調(diào)控目的：以與情節(jié)記憶成功再認密切相關(guān)的左側(cè)海馬旁回后部(left posterior parahippocampal gyrus,LpPHG)作為種子點進行腦功能連接分析,探討情節(jié)記憶再認網(wǎng)絡(luò)在靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)時在aMCI和CN組的表現(xiàn)差異,以及該差異與行為學的相關(guān)關(guān)系。方法：對aMCI患者和匹配CN組完成了多維度神經(jīng)心理學評估、靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)功能神經(jīng)影像掃描。影像數(shù)據(jù)預(yù)處理后以LpPHG為感興趣區(qū)建立功能連接網(wǎng)絡(luò),按靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)分組后,影像資料采用雙因素方差分析(p0.005)。提取團塊的各組Z峰值,并取其任務(wù)態(tài)與靜息態(tài)差值,與aMCI組神經(jīng)心理學測試量表進行Spearman相關(guān)分析(p0.05)。結(jié)果：疾病與狀態(tài)交互作用分析顯示,LpPHG與右側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉(right dorsal medial prefrontal cortex,RDMPFC)功能連接存在顯著差異,其任務(wù)態(tài)與靜息態(tài)差值改變與空間記憶(Rey-Osterrich復(fù)雜圖形測驗及其延遲回憶)及執(zhí)行功能(符號數(shù)字模式測驗、連線測試A)測試得分存在相關(guān)性(依次為F(1,25)=8.590,p=0.020,R2=0.205；F(1.25)=5.631,p=0.038, R2=0.168; F(1,25)=4.485,p=0.023,R2=0.196; F(1,25)=2.74,p=0.022,R2=0.201)。結(jié)論：LpPHG與RDMPFC功能連接在靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)之間的改變與行為學有關(guān),可能是aMCI早期鑒別的指標之一。第三部分TOMM40基因多態(tài)性對默認網(wǎng)絡(luò)在靜息態(tài)與任務(wù)態(tài)之間的調(diào)控研究目的：基于TOMM40 rs157581基因多態(tài)性可以對默認網(wǎng)絡(luò)進行調(diào)控的假設(shè),以后扣帶回作為種子點進行逐體素功能連接分析,探討aMCI患者較正常對照組默認網(wǎng)絡(luò)水平損害。方法：對aMCI患者和匹配CN組完成了多維度神經(jīng)心理學評估、靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)功能神經(jīng)影像掃描。影像數(shù)據(jù)預(yù)處理后,以后扣帶回為種子點建立默認網(wǎng)絡(luò)。兩組按TOMM40 rs157581基因多態(tài)性分組后在靜息態(tài)采用雙因素方差分析(p0.001),結(jié)合任務(wù)態(tài)影像資料后采用三因素方差分析(p0.001)。結(jié)果：疾病基因交互作用顯示,默認網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)了額葉(右側(cè)上額葉、右側(cè)MPFC/ACC/SMA、左側(cè)中央旁回)和頂葉(雙側(cè)PCC/PCu)的激活減弱。與靜息態(tài)相比,任務(wù)態(tài)時默認網(wǎng)絡(luò)顯示全腦功能連接不同程度減退,包括顳葉(雙側(cè)顳中回、右側(cè)顳下回、左側(cè)海馬旁回)、額葉(雙側(cè)MPFC)、枕葉(右側(cè)枕中回、角回)、小腦(右側(cè)小腦后葉),伴隨頂葉(左側(cè)頂下小葉、PCu)神經(jīng)活性增強。疾病、基因與狀態(tài)交互作用未見功能連接改變。結(jié)論：默認網(wǎng)絡(luò)全網(wǎng)絡(luò)功能連接任務(wù)態(tài)時較靜息態(tài)出現(xiàn)不同程度減退。TOMM40 rs157581 C等位基因?qū)MCI患者默認網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控通過額葉(右側(cè)上額葉、右側(cè)MPFC/ACC/SMA、左側(cè)中央旁回)神經(jīng)功能減弱呈現(xiàn),伴隨頂葉(雙側(cè)PCC/PCu)代償活性增強,而疾病和基因也分別引起了額葉、頂葉和顳葉的相應(yīng)神經(jīng)功能的減弱與代償性增強。
【關(guān)鍵詞】：遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 靜息網(wǎng)絡(luò) 局部一致性 遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 靜息網(wǎng)絡(luò) 低頻振幅 遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 海馬 楔葉 遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 海馬 偏側(cè)性差異 遺忘型輕度認知障礙 海馬旁回 情節(jié)記憶 再認 遺忘型輕度認知障礙 線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40 默認網(wǎng)絡(luò) 任務(wù)態(tài)
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R445.2;R749.16
【目錄】：

• 中文摘要5-10
• 英文摘要10-17
• 縮略詞表17-20
• 前言20-24
• 文獻綜述24-30
• 第一部分 TOMM40基因多態(tài)性對靜息網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控研究30-54
• 引言30-31
• 第一章 局部一致性方法對靜息網(wǎng)絡(luò)的功能研究31-48
• 第二章 低頻振幅方法對靜息網(wǎng)絡(luò)的功能研究48-54
• 小結(jié)52-54
• 第二部分 TOMM40基因多態(tài)性對海馬相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)與任務(wù)態(tài)的調(diào)控研究54-78
• 引言54-55
• 第一章 左側(cè)海馬相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)55-65
• 第二章 右側(cè)海馬相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)65-71
• 小結(jié)70-71
• 第三章 左側(cè)海馬旁回對情節(jié)記憶再認網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)的調(diào)控71-78
• 第三部分 TOMM40基因多態(tài)性對默認網(wǎng)絡(luò)在靜息態(tài)與任務(wù)態(tài)的調(diào)控研究78-84
• 總結(jié)與展望84-88
• 參考文獻88-100
• 作者簡介及攻讀博士學位期間的科研成績100-104
• 致謝104

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