阿爾茨海默氏病(AD)是老年性癡呆的最常見原因，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能下降。有關(guān)AD發(fā)病機(jī)制的研究雖然取得了一些成果，提出了一系列AD的病理學(xué)假說，但是這些假說都還不能完全解釋AD的發(fā)病機(jī)制，大量研究表明AD是多病因及其相互作用的結(jié)果。由于神經(jīng)元的興奮性與鉀通道活性直接相關(guān)，本課題組前期工作也證實(shí)在膽堿能損傷的癡呆動(dòng)物模型中鉀通道活性發(fā)生了變化，提示鉀通道可能是AD病理變化的重要位點(diǎn)之一。鉀通道是已知各種通道中家族最為龐大、分類最為復(fù)雜的一類通道，在決定神經(jīng)元靜息膜電位、調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性及調(diào)控神經(jīng)元間的突觸聯(lián)系中發(fā)揮重要作用。已有的研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有大量鉀離子通道的表達(dá)分布，而且它們的活性與神經(jīng)系統(tǒng)的功能作用密切相關(guān)，如在學(xué)習(xí)記憶、腦損傷等過程中都有鉀通道的直接參與。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各種鉀通道亞型陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，有關(guān)這些亞型的功能性差異以及組織分布的研究已有許多報(bào)道，但是鉀通道亞型的表達(dá)與功能水平在AD發(fā)生、發(fā)展過程中的變化尚未見報(bào)道，而此工作在發(fā)現(xiàn)治療老年性癡呆新靶點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)新藥方面意義重大。目前在臨床上已經(jīng)有一些藥物用于AD的預(yù)防和治療，但是這些藥物的療效都還不能完...

【文章頁數(shù)】：136 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
目錄
英文縮略詞
研究論文：“中樞鉀離子通道在β-淀粉樣肽致癡呆大鼠中的改變及鉀通道調(diào)節(jié)劑的篩選與研究”
    中文摘要
    英文摘要
第一部分：中樞鉀離子通道在β-淀粉樣肽致癡呆大鼠中的改變
    前言
    材料和方法
    結(jié)果
        1.Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)
        2.側(cè)腦室注射Aβ_25-35對(duì)大鼠大腦皮層鉀通道亞型mRNA表達(dá)的影響
        3.側(cè)腦室注射Aβ_25-35對(duì)大鼠大腦海馬鉀通道亞型mRNA表達(dá)的影響
        4.側(cè)腦室注射Aβ_25-35對(duì)大鼠大腦皮層和海馬組織鉀通道亞型蛋白表達(dá)的影響
        5.側(cè)腦室注射Aβ_25-35對(duì)大鼠海馬錐體神經(jīng)元I₍K(DR))電流密度及其穩(wěn)態(tài)激活動(dòng)力學(xué)的影響
        6.側(cè)腦室注射Aβ_25-35對(duì)大鼠海馬錐體神經(jīng)元I₍K(A))電流密度及其穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)的影響
    討論
    結(jié)論
第二部分：乙酰膽堿酯酶抑制劑對(duì)鉀通道的藥理學(xué)作用研究
    前言
    第一節(jié) Rivastigmine對(duì)大鼠海馬錐體神經(jīng)元電壓依賴性鉀電流的作用和意義
        材料和方法
        結(jié)果
            1.不同濃度rivastigmine對(duì)急性分離大鼠海馬錐體神經(jīng)元I₍K(A))和I₍K(DR))電流的影響
            2.Rivastigmine對(duì)I₍K(A))和I₍K(DR))穩(wěn)態(tài)激活的電壓依賴性的影響
            3.Rivastigmine對(duì)I₍K(A))和I₍K(DR))穩(wěn)態(tài)失活的電壓依賴性的影響
            4.Rivastigmine對(duì)I₍K(A))失活后恢復(fù)的影響
        討論
    第二節(jié) Galantamine對(duì)大鼠海馬錐體神經(jīng)元電壓依賴性鉀電流的作用和意義
        材料和方法
        結(jié)果
            1.不同濃度galantamine對(duì)急性分離大鼠海馬錐體神經(jīng)元I₍K(A))和I₍K(DR))電流的影響
            2.Galantamine對(duì)I₍K(A))和I₍K(DR))穩(wěn)態(tài)激活的電壓依賴性的影響
            3.Galantamine對(duì)I₍K(DR))穩(wěn)態(tài)失活的電壓依賴性的影響
        討論
    結(jié)論
第三部分：鉀通道調(diào)節(jié)劑高通量篩選的細(xì)胞模型
    前言
    材料和方法
    結(jié)果
        1.熒光染料DiBAC₄(3)的熒光反應(yīng)性
        2.陽性鉀通道調(diào)節(jié)劑引起的熒光強(qiáng)度變化
            2.1 高鉀去極化,經(jīng)典鉀通道阻斷劑4-AP和TEA引起的熒光強(qiáng)度變化
            2.2 鉀通道阻斷劑E-4031、glibenclamide和鉀通道開放劑cromakalim引起的熒光強(qiáng)度變化
            2.3 具有鉀通道阻斷作用的Na⁺阻斷劑quinidine和Ca²⁺阻斷劑nifedipine引起的熒光強(qiáng)度變化
            2.4 具有鉀通道阻斷作用的乙酰膽堿酯酶抑制劑rivastigmine和galantamine引起的熒光強(qiáng)度變化
        3.運(yùn)用該細(xì)胞模型對(duì)76個(gè)待篩化合物進(jìn)行初步篩選
        4.運(yùn)用該細(xì)胞模型對(duì)15個(gè)化合物進(jìn)行復(fù)篩
        5.全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)對(duì)上述9個(gè)化合物進(jìn)行電流功能檢測和篩選
    討論
論文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
個(gè)人簡歷
發(fā)表及完成的論文
致謝
原創(chuàng)性及知識(shí)產(chǎn)權(quán)聲明



本文編號(hào)：3892809