抑郁癥是一種臨床常見的精神疾病,但其發(fā)病機制尚不清楚。目前臨床上約有30⁴0%的重度抑郁癥患者在臨床治療中會出現(xiàn)抗藥性。因此,深入研究抑郁癥發(fā)病機制,對其臨床防治尤為重要。P物質(zhì)是一種由Tac1基因所編碼的速激肽,廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中。參與多種生物學(xué)功能的調(diào)節(jié):痛覺感受、壓力調(diào)節(jié)、體溫調(diào)節(jié)、心血管調(diào)節(jié)、運動協(xié)調(diào)及胃腸功能等。據(jù)新近報道,P物質(zhì)也被認為參與抑郁癥的發(fā)生,但機制不明確。本研究首先通過Real-time PCR手段檢測了Tac1基因在成年鼠腦中的表達,發(fā)現(xiàn)Tac1基因在多個腦區(qū)均有表達,尤其在紋狀體中表達較高。紋狀體Tac1基因主要編碼P物質(zhì),本研究通過構(gòu)建Tac1-Cre^+/-,Ai9^+/-小鼠,進一步確認了P物質(zhì)在紋狀體中的表達。接下來通過慢性社交挫敗應(yīng)激壓力實驗（Chronic Social Defeat Stress,CSDS）構(gòu)建了抑郁敏感（Depression susceptible）和抑郁恢復(fù)（Depression resilient）小鼠模型,結(jié)果顯示抑郁敏感小鼠紋狀體中P物質(zhì)mRNA... 

【文章來源】：東北師范大學(xué)吉林省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：55 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

Tac1基因前體mRNA剪切產(chǎn)生的4種亞型

東北師范大學(xué)碩士學(xué)位論文4外顯子中。編碼NPK的序列包含在第3外顯子、第4外顯子、第5外顯子和第6外顯子中。Tac1基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的前體mRNA可被選擇性剪切產(chǎn)生4種不同類型的亞型(α、β、γ、δ)，各種亞型均能編碼P物質(zhì)，β、γ可編碼NKA，僅有β亞型編碼NPK，γ亞型編碼NPγ（圖1.1）[30,31]。圖1.1Tac1基因前體mRNA剪切產(chǎn)生的4種亞型1.2.2P物質(zhì)P物質(zhì)是哺乳動物中最豐富的神經(jīng)激肽，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，參與多種生物學(xué)功能的調(diào)節(jié)，包括傷害感受，壓力調(diào)節(jié)，體溫調(diào)節(jié)，心血調(diào)節(jié)，運動協(xié)調(diào)，胃腸功能[32]。在已知涉及調(diào)節(jié)壓力和焦慮反應(yīng)的腦區(qū)中已經(jīng)鑒定出高水平的P物質(zhì)免疫反應(yīng)腦區(qū)，例如扣帶皮層，尾殼核，伏隔核，隔膜，海馬，杏仁核，下丘腦，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，中縫背核，藍斑，臂旁核和延髓[33,34]。在上述不同腦區(qū)內(nèi)，P物質(zhì)常與其他神經(jīng)激肽共存于同一神經(jīng)元中，并與“經(jīng)典”神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、乙酰膽堿、血清素、去甲腎上腺素和谷氨酸等共存[35]。由于P物質(zhì)是由11個氨基酸組成的小肽（圖1.2），不易通過常規(guī)的westernblot手段檢測。據(jù)文獻報道，通過Real-timePCR檢測Tac1基因的表達能夠反應(yīng)P物質(zhì)的水平[36]。圖1.2P物質(zhì)的氨基酸序列

東北師范大學(xué)碩士學(xué)位論文7圖1.3紋狀體的結(jié)構(gòu)1.4壓力誘導(dǎo)的抑郁癥模型小鼠慢性壓力，尤其是社會心理壓力，是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的危險因素之一[59]。適宜的動物模型被廣泛應(yīng)用于抑郁的發(fā)生機制的相關(guān)研究[60]。嚙齒動物的慢性應(yīng)激模型是抑郁癥的經(jīng)典動物模型之一，包括了抑郁的許多核心行為特征，并可用于抗抑郁藥物的治療評價[61]。抑郁動物模型包括慢性束縛應(yīng)激（chronicrestraintstress,CRS），慢性不可預(yù)測的輕度應(yīng)激（chronicunpredictablemildstress,CUMS）和慢性社交挫敗應(yīng)激（chronicsocialdefeatstress,CSDS）等，且均已被廣泛應(yīng)用于抑郁的發(fā)生機制及藥物防治研究[62]。1.4.1慢性束縛應(yīng)激CRS已被廣泛用于研究嚙齒動物的幾個大腦區(qū)域（例如海馬，前額葉皮層，杏仁核和伏隔核）的形態(tài)，激素和行為改變，造模方法方便易行[63]。該方法通常將動物在約束裝置（袋子或管子）中約束1–6h，造模周期持續(xù)14至21天或更長時間[64]。CRS模型的局限性是動物易習(xí)慣于反復(fù)暴露于同型約束應(yīng)激源后逐漸適應(yīng)，表現(xiàn)為在受壓14天的動物中，血漿皮質(zhì)酮（嚙齒動物中的主要糖皮質(zhì)激素）對最終應(yīng)激源的反應(yīng)減弱[65]。下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（CRH）對CRS的反應(yīng)方式與皮質(zhì)酮相似，隨著暴露于重復(fù)的約束應(yīng)激源的頻率增加而降低。表現(xiàn)為丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活動沒有增加，下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的表達也沒有增加[66]。1.4.2慢性不可預(yù)測的輕度應(yīng)激CUMS是一種公認的抑郁癥模型造模方法。該方法是采用7-13個輕度且不VentralStriatum(NAc)DorsalStriatumCoreLateralShellMedialShell


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