本文關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病免疫治療機(jī)制及血清炎癥因子水平的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：阿爾茨海默�。ˋlzheimer，s Diease，AD）是癡呆最常見的類型，β淀粉樣肽(Amyloid-beta, Aβ)是AD的主要致病物質(zhì)。近二十年來，以Aβ為靶點的免疫治療是防治AD的熱點。研究發(fā)現(xiàn)在AD轉(zhuǎn)基因小鼠中，無論主動免疫還是被動免疫均能有效的清除腦內(nèi)的Aβ斑塊，降低腦脊液（Cerebrospinalfluid，CSF）中Aβ水平、提高血清中Aβ水平并改善認(rèn)知功能。主動免疫靈長類動物并未發(fā)現(xiàn)腦膜腦炎等病理改變。主動免疫藥物AN1792臨床Ⅱ期試驗中因6%的AD患者出現(xiàn)了無菌性的腦膜腦炎被迫終止。被動免疫治療藥物bapineuzum，針對Aβ N端序列的人源化的單克隆抗體，Solanezum針對Aβ中間序列，在輕中度AD患者的Ⅲ期臨床試驗中與安慰組比較未顯示明顯的有效性,AD患者認(rèn)知功能未改善。迄今為止完成的免疫治療臨床試驗均宣告失敗。 免疫治療失敗的機(jī)制目前不清楚，我們認(rèn)為可能的機(jī)制為“揚(yáng)灰效應(yīng)”，即免疫治療中抗體透過血腦屏障（Blood Brain Barrier，BBB）與Aβ斑塊結(jié)合，促進(jìn)斑塊解聚為可溶性Aβ，進(jìn)一步聚集為毒性最強(qiáng)的寡聚體。雖然這一過程有利于Aβ斑塊的清除，但同時增加了Aβ寡聚體的水平，進(jìn)一步加重了神經(jīng)毒性作用。也有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)炎癥參與了AD的病理改變，，因此簡單清除腦內(nèi)Aβ斑塊并不能改善認(rèn)知功能。研究發(fā)現(xiàn)在AD轉(zhuǎn)基因小鼠及AD患者Aβ斑塊周圍有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥因子的表達(dá)增高，抗炎因子的表達(dá)減低。在AD的病程中，Aβ可刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活釋放大量的炎癥因子，炎癥因子可誘導(dǎo)Aβ的合成增加，表明炎性細(xì)胞因子的釋放與AD病理關(guān)系密切。目前有眾多關(guān)于外周血中炎癥因子水平的研臨床究，結(jié)果不統(tǒng)一。我們試圖探討：1.抗Aβ抗體解聚Aβ纖維后，是否能促進(jìn)神經(jīng)毒性更強(qiáng)的Aβ寡聚體形成。2.觀察AD患者血清中炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ的水平，探討炎癥因子與認(rèn)知功能及癡呆嚴(yán)重程度的相關(guān)性。 一、材料和方法 1.將Aβ單體孵育成Aβ纖維，用抗Aβ N端抗體6E10、抗Aβ中段抗體4G8、抗Aβ C端抗體8G7及小鼠IgG與Aβ纖維共同孵育以促進(jìn)其解聚。離體實驗：采用Thioflavine T熒光法檢測Aβ纖維解聚作用；在TEM下觀察纖維及解聚物；孵育液離心后取上清，Western Blot法檢測寡聚體；MTT法和細(xì)胞軸突生長實驗觀察解聚所得寡聚體對SH-SY5Y細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用。在體實驗：SD大鼠大腦皮層局部注射解聚物，觀察解聚物是否有局部神經(jīng)毒性作用。 2.以2010-2013年在我院門診及住院的AD患者110例，同期我院體檢中心年齡、性別匹配認(rèn)知功能正常的對照人群120例。收集臨床資料和靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA)檢測血清中炎癥因子濃度。采用Wilcoxon秩和檢驗比較兩組間炎癥因子水平的差異；采用偏相關(guān)分析法分析血清中炎癥因子水平與認(rèn)知功能（MMSE）和癡呆嚴(yán)重度（CDR）的相關(guān)性；非條件Logistic回歸法對AD的影響因素進(jìn)行多因素分析。 二、結(jié)果 1.與4G8+Aβ纖維組、8G7+Aβ纖維組、IgG+Aβ纖維組和PBS+Aβ纖維組比較，6E10解聚Aβ纖維后，促進(jìn)更多的Aβ寡聚體形成；抗Aβ N端抗體6E10解聚纖維形成的寡聚體具有抑制細(xì)胞軸突生長、促進(jìn)細(xì)胞死亡的作用。 2.（1）AD患者血清中IL-6、IL-1β水平顯著高于對照組；（2）全部人群中IL-1β水平與MMSE呈負(fù)相關(guān)（r=-0.184，p=0.007）；（3）AD患者中IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ水平與CDR評分無明顯相關(guān)性。 三、結(jié)論 1.抗Aβ N端抗體可解聚Aβ纖維促進(jìn)神經(jīng)毒性更強(qiáng)的Aβ寡聚體形成，寡聚體具有神經(jīng)元毒性作用。 2.血清炎癥因子與整體人群的認(rèn)知功能相關(guān)，但與AD患者疾病嚴(yán)重度無明顯相關(guān)性
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 Aβ 抗Aβ抗體 免疫治療 白細(xì)胞介素類 認(rèn)知障礙
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• Abstract6-9
• 中文摘要9-11
• 第一章 前言11-15
• 第二章 抗 Aβ抗體在解聚 Aβ纖維過程中促進(jìn) Aβ寡聚體的產(chǎn)生15-34
• 2.1 材料與方法16-25
• 2.2 結(jié)果25-31
• 2.3 討論31-34
• 第三章 血清炎癥因子水平與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究34-43
• 3.1 材料與方法35-37
• 3.2 結(jié)果37-40
• 3.3 討論40-43
• 全文總結(jié)43-44
• 參考文獻(xiàn)44-51
• 文獻(xiàn)綜述一51-60
• 參考文獻(xiàn)57-60
• 文獻(xiàn)綜述二60-73
• 參考文獻(xiàn)69-73
• 攻讀學(xué)位期間的研究的成果73-74
• 致謝74

【共引文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病免疫治療機(jī)制及血清炎癥因子水平的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：312163