阿爾茲海默癥與心臟病、癌癥、腦血管疾病并稱為導致老年人死亡的四大殺手,嚴重影響人們的健康生活及社會的正常發(fā)展。腦內α7煙堿型乙酰膽堿受體密度的改變是造成阿爾茲海默癥的主要原因之一,研制出以α7煙堿型乙酰膽堿（α7 nAChR）為靶點的高親和力、高特異性及選擇性的放射性顯像劑對阿爾茲海默癥的早期診斷和治療具有重要意義。本文簡要介紹了阿爾茲海默癥發(fā)病機理及相關藥物研究進展,并介紹了以α7煙堿型乙酰膽堿為靶點的放射性藥物。 

【文章來源】：核化學與放射化學. 2020,42(03)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：12 頁

【圖文】：

EVP-6124[64]和ABT-126[65]的結構

2001—2005年,Dolle[78]和Pomper等[79]通過對奎寧環(huán)衍生物進行放射性標記(圖2),試圖將其作為潛在的α7 nAChR顯像劑,然而,這些示蹤劑因為在動物體內沒有顯示出足夠的信噪比而最終無法用于人體顯像。雖然他們的實驗最終未能取得重要突破,但卻引起了更多的研究者對α7 nAChR體內顯像劑的研究興趣。2005—2010年,大約有20多種18F或11C標記的α7 nAChR放射性PET示蹤劑被研制出來,但卻未能成功研發(fā)出一個足以展現(xiàn)體內特異性結合的α7 nAChR放射性配體。[11C]CHIBA-1001是第一個用于人體PET顯像的α7 nAChR顯像劑,在單一人體PET掃描中,該配體顯示了較低的靶與非靶比(<1.3),雖然阻斷實驗結果表明該配體具有一定的特異性結合能力,但該特異性結合程度對定量研究受體密度依然不足[80]。研究者認為,[11C]CHIBA-1001在人腦中較低的特異性結合與其弱的體外結合親和性及不明確的腦區(qū)域分布緊密相關。因此,仍要繼續(xù)研究以研制出一個更好的PET放射性配體用于α7 nAChR受體顯像。最近報道的一些α7 nAChR PET示蹤劑,例如[18F]AZ11637326[81-82]、[11C]NS14492[83]和[18F]NS10743[84-85]等,在動物體內都表現(xiàn)出了一定的特異性結合,但是它們的特異性對于人體PET顯像卻不能滿足,主要的原因是這些配體的親和性較低。在SPECT示蹤劑中,只報道了為數(shù)不多的125I標記的示蹤劑,尚未報道應用于臨床研究的放射性示蹤劑。

北京師范大學放射性藥物教育部重點實驗室張華北課題組長期從事α7 nAChRs的研究,并先后發(fā)表了關于此靶點的多篇文章。該課題組在2016—2017年[88-89]報道了高親和性單光子125I標記的α7煙堿型乙酰膽堿配體[125I]CAIPE、[125I]IBT及[125I]IPPU(圖4)。[125I]IPPU體內生物分布實驗顯示出了很強的初始攝取,5 min時在腦中的放射性攝取值達到了(7.71±0.47)%ID/g,但是該化合物在小鼠體內的滯留性相對較差。[125I]IBT生物分布結果表現(xiàn)出了很強的初始攝取,在15 min時腦中的放射性攝取值為(8.36±0.57)%ID/g,并達到了峰值;到30 min時,該攝取值仍然高于7%ID/g((7.32±0.59)%ID/g)。將[125I]IBT與已在人體做實驗的藥物[11C]CHIBA-1001相比,它也體現(xiàn)出了相對優(yōu)越的攝取特性。因此放射性配體[125I]IBT 有希望成為潛在的α7 nAChRs 放射性配體。圖4 示蹤劑[125I]CAIPE、[125I]IBT及[125I]IPPU的結構[88-89]


本文編號：3110297