發(fā)布時(shí)間：2021-02-22 00:34

　　阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD）是一種漸行性神經(jīng)退行性疾病,主要病理學(xué)特征包括β-淀粉樣蛋白過(guò)度沉積形成的Aβ斑塊、過(guò)度磷酸化tau蛋白（pTau）形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元的丟失。近年來(lái)科學(xué)家們對(duì)AD的治療策略進(jìn)行了很多嘗試,但到目前為止獲批的AD藥物均只能在一定程度上緩解病情,并不能治愈或者阻斷AD病程發(fā)展。因此,臨床對(duì)預(yù)防和治療AD的新藥需求極為迫切。免疫治療手段是AD新藥研發(fā)的重點(diǎn),然而過(guò)去十年以Aβ或以tau為靶點(diǎn)的AD疫苗研究罕有成功,原因在于疫苗在人體中的安全性欠缺,且誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫原性不夠強(qiáng)。另外,單獨(dú)Aβ疫苗或pTau疫苗只作用于一種AD致病因子而使得療效不佳。因此研發(fā)同時(shí)靶向AD患者腦內(nèi)的Aβ蛋白和pTau蛋白的疫苗是進(jìn)一步提高AD治療效果的潛在策略。為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)針對(duì)Aβ蛋白和pTau蛋白的雙靶向AD疫苗,能夠同時(shí)表達(dá)兩種病理蛋白的動(dòng)物模型對(duì)于疫苗的治療效果評(píng)價(jià)是非常必要的,同時(shí)這種動(dòng)物模型對(duì)于探究Aβ和tau在體內(nèi)的相互作用同樣十分重要。但直到目前為止能夠獲得的同時(shí)表達(dá)兩種病理蛋白的三轉(zhuǎn)基因鼠中,Aβ蛋白和pTau蛋白的表達(dá)時(shí)間存在... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

rAAV電子顯微鏡示意圖

第一章緒論7圖1.1AAV病毒包裝示意圖引自JuanJoseAponte-Ubillus,AppliedMicrobiologyandBiotechnology2018不同的血清型在感染不同類(lèi)型宿主細(xì)胞時(shí)存在差異，也就是說(shuō)rAAV具有組織趨向性，這主要取決于rAAV的衣殼蛋白和被感染的細(xì)胞。在病毒進(jìn)行對(duì)宿主細(xì)胞的感染過(guò)程中，包括對(duì)細(xì)胞表面受體的識(shí)別，并誘導(dǎo)內(nèi)吞作用，進(jìn)入細(xì)胞后釋放并最終進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)。病毒與細(xì)胞的這些相互作用是載體有效性的關(guān)鍵因素，當(dāng)我們想要在特定細(xì)胞高效表達(dá)某種目的基因時(shí)。因此為了在特異組織細(xì)胞更加高效的表達(dá)所需的目的基因，選擇合適的血清型至關(guān)重要。作為基因載體AAV1常被應(yīng)用于肌肉、心臟、骨骼肌以及神經(jīng)系統(tǒng)中；AAV2也被用于神經(jīng)系統(tǒng)中；AAV5常被應(yīng)用于肺、眼和神經(jīng)系統(tǒng)；AAV6常被應(yīng)用于肺、心臟、血液細(xì)胞、免疫細(xì)胞中；AAV8常被應(yīng)用于肝、肌肉、眼、神經(jīng)系統(tǒng)；AAV9常被用于肝、肺、肌肉、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)；DJ常被用于肝、肺、視網(wǎng)膜；DJ/8常被應(yīng)用于肝、眼、神經(jīng)系統(tǒng)；Retro常被應(yīng)用于神經(jīng)逆行示蹤；Rh10常被應(yīng)用于肺、肝、心臟、肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)；PHP.eB/PHP.B/PHP.S則被用于神經(jīng)跨血腦屏障。不同血清型不僅只限于在小鼠體內(nèi)具有較好轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，還被應(yīng)用于狗、猴子和人體中。

第一章緒論8圖1.2不同血清型AAV在各種生物體中的應(yīng)用示意圖引自ArunSrivastava,CurrentOpinioninVirology2016為了實(shí)現(xiàn)在特異組織高效轉(zhuǎn)導(dǎo)目的基因，除了要篩選合適的血清型意外，選擇合適的注射方法也尤為重要。AAV的注射方法主要可以分為系統(tǒng)性注射和原位注射。系統(tǒng)性注射方法常見(jiàn)的有尾靜脈注射和腹腔注射；原位注射即局部注射，需要根據(jù)需要在不同部位進(jìn)行注射，如腦定位立體注射。同時(shí)相同血清型AAV在不同啟動(dòng)子的作用下也會(huì)顯示不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，目前以AAV為載體進(jìn)行基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程中應(yīng)用到的啟動(dòng)子類(lèi)型包括數(shù)十種，其中在神經(jīng)系統(tǒng)中被廣泛應(yīng)用的啟動(dòng)子類(lèi)型包括hSyn（神經(jīng)元特異性啟動(dòng)子）、mecp2(較短的神經(jīng)元特異性啟動(dòng)子)、TUBA1A(早期神經(jīng)元特異性啟動(dòng)子)、c-fos(興奮神經(jīng)元啟動(dòng)子)、CaMKa(前腦谷氨酸能神經(jīng)元特異性啟動(dòng)子)、Iba1(小膠質(zhì)細(xì)胞特異性啟動(dòng)子)、CNP(少突膠質(zhì)細(xì)胞或施萬(wàn)細(xì)胞特異性表達(dá)啟動(dòng)子)。肌肉組織中常用的啟動(dòng)子類(lèi)型包括cTNT(心肌細(xì)胞特異性啟動(dòng)子)、mNkx2.5(心肌細(xì)胞早期特異性啟動(dòng)子)、SM22a(平滑肌特異性啟動(dòng)子)、MCK(肌肉特異性啟動(dòng)子)、MCK(肌肉特異性啟動(dòng)子)、MYOG(成肌細(xì)胞特異性啟動(dòng)子)、ACTA1(肌細(xì)胞特異性啟動(dòng)子)。骨骼中常被應(yīng)用的啟動(dòng)子包括COL2A1(軟骨細(xì)胞特異性啟動(dòng)子)和mRUNX2(成骨細(xì)胞早期特異性啟動(dòng)子)。肺部組織常被應(yīng)用的啟動(dòng)子是SP-C（肺上皮細(xì)胞特異性啟動(dòng)子）。肝臟中常被應(yīng)用的啟動(dòng)子是TBG(肝特異性啟動(dòng)子)。而CAG啟動(dòng)子則作為一種光譜性啟動(dòng)子在多種組織器官中都具有較

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3045158