阿爾茨海默病又稱老年癡呆,是一種神經(jīng)退行性疾病。它具有病程長,病因多,病理復(fù)雜等特點(diǎn)。其中,由Aβ聚集形成的老年斑及tau蛋白過度磷酸化引起的神經(jīng)元纖維纏結(jié)均處于阿爾茨海默病產(chǎn)生的早期階段。γ-分泌酶是Aβ產(chǎn)生的決定性酶,對(duì)γ-分泌酶進(jìn)行有效抑制能減少Aβ的產(chǎn)生;而過量的糖原合成酶激酶-3 （GSK-3）能引起tau蛋白的過度磷酸化,對(duì)其進(jìn)行抑制能阻止神經(jīng)元纖維纏結(jié)。γ-分泌酶和GSK-3都是目前研究的熱點(diǎn)課題。目的:設(shè)計(jì)合成對(duì)γ-分泌酶和GSK-3均有抑制作用的化合物,從而提高化合物的生物利用度,增強(qiáng)藥理活性,降低毒副作用。方法及結(jié)論:1 GSK-3抑制劑藥效團(tuán)模型的建立及多靶點(diǎn)化合物的設(shè)計(jì)本實(shí)驗(yàn)挑選了兩類結(jié)構(gòu)各異,活性較好的化合物作為分子訓(xùn)練集,在CATALYST系統(tǒng)中建立了GSK-3藥效團(tuán)模型。在本實(shí)驗(yàn)室已建立的γ-分泌酶藥效團(tuán)模型及GSK-3藥效團(tuán)模型的指導(dǎo)下,結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室已設(shè)計(jì)合成的γ-分泌酶抑制劑設(shè)計(jì)出九種新的化合物,這些化合物與兩種藥效團(tuán)模型均能較好地匹配,經(jīng)預(yù)測具有較高的藥理活性。2目標(biāo)化合物的合成及分析利用雙向合成法進(jìn)行合成實(shí)驗(yàn)。使用自制的丁二酰氯為酰化劑,起始原料取... 

【文章來源】：華中科技大學(xué)湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：96 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

APP的代謝過程及Aβ的產(chǎn)生

生物化學(xué)方面的研究表明,γ-分泌酶復(fù)合體由早老蛋白(presenilin ,PS) 、單過性跨膜蛋白(nicastrin ,NCT) 、整膜蛋白APH-1 和PEN-2 ( presenilin enhancer-2 )等四部分組成(圖1-3)[4]。圖1-3 γ-分泌酶的結(jié)構(gòu)研究表明[5]，由PS、NCT、APH-1和PEN-2 重組的復(fù)合物具有γ-分泌酶的活性,單獨(dú)改變每一組成部分的表達(dá)水平都會(huì)影響到各部分的穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)的成熟、糖基化或者是其它部分的細(xì)胞的表面運(yùn)輸,導(dǎo)致γ-分泌酶的活性降低。目前已經(jīng)報(bào)道了多種γ-分泌酶抑制劑,從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看包括肽醛類、雙氟酮類、羥乙基二肽電子等排體類、酰胺類、磺胺類、苯并二氮卓類、含有4-氯-異香豆素母核結(jié)構(gòu)的非肽類化合物以及α-螺旋結(jié)構(gòu)的小肽類等[6]。這些抑制劑或是基于γ-分泌酶結(jié)構(gòu)類似的天冬氨酸蛋白酶,或是基于其酶解途徑、中間過渡態(tài)或者是基于反應(yīng)的底物而設(shè)計(jì)的肽類、擬肽類衍生物,結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜,合成難度較大；另外，這些抑制劑對(duì)具有正常生物功能的Aβ40與具有較大細(xì)胞毒性的Aβ42有相同程度的抑制作用甚或?qū)β40具有較大的抑制作用。此外，對(duì)γ-分泌酶中的PS部分進(jìn)行直接抑制可能對(duì)具有正常生物功能的Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑造成影響[7]。因此，設(shè)計(jì)合成能選擇性抑制Aβ42又同時(shí)不影響Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑的化合物具有較好的研究前景。三、tau 蛋白與 GSK-3 抑制劑神經(jīng)元纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFT）是AD的另一個(gè)病理特征。其中，

動(dòng)計(jì)算產(chǎn)生十個(gè)藥效團(tuán)模型。我們根據(jù)eight) 、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RMS) 、消耗值一功能所解釋的作用的倍數(shù)。當(dāng)于使權(quán)重值接近于 2。RMS 代表估計(jì)活估計(jì)值越接近于真實(shí)值。確定性消耗值代,空白消耗值是假設(shè)訓(xùn)練集中的數(shù)值間沒值。當(dāng)總消耗值與空白消耗值間的差異大反映了訓(xùn)練集中的化合物與模型匹配的能說明模型具有較好的可靠性。 1 為最佳藥效團(tuán)(如圖 2-1)(weight=1.32含三個(gè)藥效團(tuán)元素:一個(gè)氫鍵受體(HA)(RA)。這三個(gè)元素間具有一定的相對(duì)距化合物能夠較好地匹配(如圖 2-2)。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[2]PKA、GSK-3β和cdk5對(duì)微管相關(guān)蛋白tau的位點(diǎn)特異性磷酸化[J]. 丁紹紅,施建華,尹曉敏,龔成新,劉飛.  南通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2006(04)
[3]γ-分泌酶抑制劑研究進(jìn)展[J]. 鄢浩,姜鳳超.  化學(xué)進(jìn)展. 2006(Z1)
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[6]Tau蛋白的磷酸化與Alzheimer病的神經(jīng)元凋亡[J]. 褚燕琦,李林.  中國老年學(xué)雜志. 2005(03)
[7]化合物類藥性的虛擬判斷方法研究[J]. 章承繼,李煒,仇綴百.  中國藥學(xué)雜志. 2004(09)
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[10]阿爾茨海默病病因?qū)W研究進(jìn)展及治療展望[J]. 陳彪,馬秋蘭.  中華神經(jīng)科雜志. 2003(02)



本文編號(hào)：3019094