前言：隨著世界人口向老齡化的不斷推進(jìn)，老年性癡呆病的防治刻不容緩，這不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，而且是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題。除了阿爾茨海默病所致的癡呆(AD)外，血管性癡呆(VD)是老年性癡呆中最常見(jiàn)的類型。血管性癡呆是由于各種類型的腦血管病所致的認(rèn)知功能選擇性和可逆性損害的綜合征。由腦多發(fā)性梗死、腦缺血、腦出血等缺血性腦血管病所致的慢性腦灌注不足是其發(fā)病的最根本原因。其主要臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知能力、記憶力和社會(huì)生活能力的減退以及情感、性格的改變，是一種慢性進(jìn)行性疾病。近年來(lái)的研究表明，與AD類似，VD患者表現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的同時(shí)也經(jīng)常伴有膽堿能系統(tǒng)的異常，腦內(nèi)不同部位的ChAT活性下降。Hirohisa等有報(bào)道稱，腦缺血容易引起海馬CAl區(qū)的損傷，而后者為膽堿能神經(jīng)元投射區(qū)域。這一部位的膽堿能功能受損會(huì)導(dǎo)致記憶的損傷。在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴(yán) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士論文 乙酞膽堿酯酶抑制劑TAK147對(duì)血管性癡呆的作用 重程度呈正相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些膽堿酯酶抑制劑如 huPerzineA和revastigmine，可 以保護(hù)缺血造成的神經(jīng)元損傷，并且可以促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)損傷和腦功能的恢復(fù)， 而毒扁豆堿引起的腦內(nèi)ACh的升高對(duì)老年性癡呆患者的局部腦血流有改善作用． 這些證據(jù)提示了膽堿替代療法同樣可以用于臨床VD治療。近年來(lái)，有報(bào)道一些 膽堿酯酶抑制劑對(duì)腦缺血有保護(hù)作用，如 HuPerzine A和 ENAJ。 TAK－147 ｛ 3－［l一（phenylmethyl（－4－piperidinyl］－l一門，3，4，5－tetrahydro－ IH－l－be。azepln－8－yi（－l－propanone umarate ｝是日本最近研制的一個(gè)選 擇性膽堿酯酶抑制劑。TAK－147與毒扁豆堿和他克林相比是具有更強(qiáng)作用和中樞 選擇性的膽堿酯酶抑制劑。有報(bào)道表明，TAK－147對(duì)于培養(yǎng)的大鼠脊神經(jīng)元具有 比多奈派齊、他克林和 Revastigmine更強(qiáng)的提高ChAT活性的作用。己有初步的行 為學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)道證實(shí) TAK．147可以在穿梭箱動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶模型中改善東度著堿造成 的學(xué)習(xí)記憶損傷，而且無(wú)外周副作用。東度著堿通過(guò)作用于人腦內(nèi)M受體，可以 導(dǎo)致具有和認(rèn)知功能的損傷。然而，有關(guān)TAK－147對(duì)空間學(xué)習(xí)記憶作用的報(bào)道很 少。而其是否能夠保護(hù)腦缺血所致的學(xué)習(xí)記憶損傷和腦組織活性以及是否具有神 經(jīng)保護(hù)作用尚末見(jiàn)報(bào)道。所以，本研究在以前研究的基礎(chǔ)上，探討了 TAK4 在 水迷宮中對(duì)東莫著堿和腦缺血造成的空間學(xué)習(xí)記憶障礙的作用，并進(jìn)一步探討其 作用機(jī)理，為 TAK－147應(yīng)用于臨床治療AD和 VD提供理論依據(jù)。 目的：通過(guò)觀察TAK－147對(duì)腹腔內(nèi)注射東莫著堿以及“四血管結(jié)扎”（4V。）誘 發(fā)的全腦缺血造成的學(xué)習(xí)記憶損傷的作用，對(duì)腦缺血大鼠的海馬CAI區(qū)錐體細(xì)胞 損傷的作用以及通過(guò)TAK－147對(duì)離體培養(yǎng)的缺糖缺氧腦片活性的影響探討其對(duì)老 年性癡呆的保護(hù)作用及其作用機(jī)理。 方法：利用腹腔內(nèi)注射東度若堿法造成大鼠膽堿功能損傷模型；利用改良的 Pulsinel＊四血管法造成大鼠四血管阻斷腦缺血／再灌注模型；通過(guò)水迷宮實(shí)驗(yàn)觀 察大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶損傷并利用開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)量；通過(guò)病理切片 觀察大鼠腦缺血手術(shù)后腦內(nèi)海馬CAI區(qū)錐體細(xì)胞的損傷。通過(guò)離體的缺糖缺氧腦 片的TTC染色測(cè)定腦片灰度百分比觀察腦片組織活性，同時(shí)觀察藥物的改善作用。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果以 Z上 sem表示，組間比較用 ANOVA及 Dunnett、方法檢驗(yàn)。 結(jié)果：＠在大鼠水迷宮的學(xué)習(xí)過(guò)程中腹腔內(nèi)注射東莫著堿（0．4 mg／kg）延 ．3． 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士論文 乙酞膽堿酯酶抑制劑TAK147對(duì)血管性癡呆的作用 長(zhǎng)了第Zd到第4d的上臺(tái)潛伏期（尸＜0刀5），而TAK－147則劑量依賴性的減少 了上臺(tái)潛伏期的延長(zhǎng)，在0．l、0．3 和 1．0 wig的劑量具有顯著性差異 （P＜0．05）。同樣的，E2020劑量依賴性的減少了上臺(tái)潛伏期的延長(zhǎng)，在0．l、 03和 1刀 mg／kg的劑量具有顯著性差異（P＜0刀5）。他克林（3刀和 50 mg／kg） 在第Zd到第4d劑量依賴性且顯著性地減少了東度著堿造成的上臺(tái)潛伏期的延長(zhǎng) （尸＜0刀5）。在大鼠水迷宮的保持過(guò)程中腹腔內(nèi)注射東蓖若堿（1．sing／kg） 延長(zhǎng)了上臺(tái)潛伏期（P＜0刀5），而TAK－147則劑量依賴性的減少了上臺(tái)潛伏 期的延長(zhǎng)，在 0．l、0．3和 1．0 mg／kg的齊量具有顯著性差異（尸＜005）。E2020 劑量依賴性的減少了上臺(tái)潛伏期的延長(zhǎng)，在 0．3和 10 mg／kg的劑量具有顯著性差 異（P＜0刀5）。他克林在3．omg／咤的劑量顯著性地減少了東莫著堿造成的上 臺(tái)潛伏期的延長(zhǎng)（尸＜o(jì)刀5）。在大鼠自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)中，TAK刁47、＊2020、東 畏若堿和生理鹽水對(duì)照組相比沒(méi)有產(chǎn)生自發(fā)活動(dòng)量的改變，而他克林在在50 mg／kg的劑量對(duì)大鼠運(yùn)動(dòng)量產(chǎn)生了明顯影響。②“四血管結(jié)扎”（個(gè)vo）誘 發(fā)的全腦缺血／再灌注損傷造成的學(xué)習(xí)記憶損傷造成大鼠在水迷宮中上臺(tái)潛伏期的 延長(zhǎng)（P＜0刀5），而TAK上 則劑量依賴性的減少了上臺(tái)潛伏期的延長(zhǎng)，在 0．l、0．3和 l．0 m吵g的齊量具有?
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2003
【中圖分類】：R749.13
【部分圖文】：

rl’AK一147對(duì)學(xué)習(xí)獲得過(guò)程中東蓑若堿造成的學(xué)習(xí)記憶損傷的作用
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 譚銘勛;血管性癡呆[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(腦血管疾病分冊(cè));1994年02期

本文編號(hào)：2858506