前言：隨著世界人口向老齡化的不斷推進，老年性癡呆病的防治刻不容緩，這不僅是一個醫(yī)學(xué)問題，而且是一個社會問題。除了阿爾茨海默病所致的癡呆(AD)外，血管性癡呆(VD)是老年性癡呆中最常見的類型。血管性癡呆是由于各種類型的腦血管病所致的認知功能選擇性和可逆性損害的綜合征。由腦多發(fā)性梗死、腦缺血、腦出血等缺血性腦血管病所致的慢性腦灌注不足是其發(fā)病的最根本原因。其主要臨床表現(xiàn)包括認知能力、記憶力和社會生活能力的減退以及情感、性格的改變，是一種慢性進行性疾病。近年來的研究表明，與AD類似，VD患者表現(xiàn)認知功能損傷的同時也經(jīng)常伴有膽堿能系統(tǒng)的異常，腦內(nèi)不同部位的ChAT活性下降。Hirohisa等有報道稱，腦缺血容易引起海馬CAl區(qū)的損傷，而后者為膽堿能神經(jīng)元投射區(qū)域。這一部位的膽堿能功能受損會導(dǎo)致記憶的損傷。在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士論文 乙酞膽堿酯酶抑制劑TAK147對血管性癡呆的作用 重程度呈正相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些膽堿酯酶抑制劑如 huPerzineA和revastigmine，可 以保護缺血造成的神經(jīng)元損傷，并且可以促進腦缺血后神經(jīng)損傷和腦功能的恢復(fù)， 而毒扁豆堿引起的腦內(nèi)ACh的升高對老年性癡呆患者的局部腦血流有改善作用． 這些證據(jù)提示了膽堿替代療法同樣可以用于臨床VD治療。近年來，有報道一些 膽堿酯酶抑制劑對腦缺血有保護作用，如 HuPerzine A和 ENAJ。 TAK－147 ｛ 3－［l一（phenylmethyl（－4－piperidinyl］－l一門，3，4，5－tetrahydro－ IH－l－be。azepln－8－yi（－l－propanone umarate ｝是日本最近研制的一個選 擇性膽堿酯酶抑制劑。TAK－147與毒扁豆堿和他克林相比是具有更強作用和中樞 選擇性的膽堿酯酶抑制劑。有報道表明，TAK－147對于培養(yǎng)的大鼠脊神經(jīng)元具有 比多奈派齊、他克林和 Revastigmine更強的提高ChAT活性的作用。己有初步的行 為學(xué)實驗報道證實 TAK．147可以在穿梭箱動物學(xué)習(xí)記憶模型中改善東度著堿造成 的學(xué)習(xí)記憶損傷，而且無外周副作用。東度著堿通過作用于人腦內(nèi)M受體，可以 導(dǎo)致具有和認知功能的損傷。然而，有關(guān)TAK－147對空間學(xué)習(xí)記憶作用的報道很 少。而其是否能夠保護腦缺血所致的學(xué)習(xí)記憶損傷和腦組織活性以及是否具有神 經(jīng)保護作用尚末見報道。所以，本研究在以前研究的基礎(chǔ)上，探討了 TAK4 在 水迷宮中對東莫著堿和腦缺血造成的空間學(xué)習(xí)記憶障礙的作用，并進一步探討其 作用機理，為 TAK－147應(yīng)用于臨床治療AD和 VD提供理論依據(jù)。 目的：通過觀察TAK－147對腹腔內(nèi)注射東莫著堿以及“四血管結(jié)扎”（4V。）誘 發(fā)的全腦缺血造成的學(xué)習(xí)記憶損傷的作用，對腦缺血大鼠的海馬CAI區(qū)錐體細胞 損傷的作用以及通過TAK－147對離體培養(yǎng)的缺糖缺氧腦片活性的影響探討其對老 年性癡呆的保護作用及其作用機理。 方法：利用腹腔內(nèi)注射東度若堿法造成大鼠膽堿功能損傷模型；利用改良的 Pulsinel＊四血管法造成大鼠四血管阻斷腦缺血／再灌注模型；通過水迷宮實驗觀 察大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶損傷并利用開場實驗測定動物自發(fā)活動量；通過病理切片 觀察大鼠腦缺血手術(shù)后腦內(nèi)海馬CAI區(qū)錐體細胞的損傷。通過離體的缺糖缺氧腦 片的TTC染色測定腦片灰度百分比觀察腦片組織活性，同時觀察藥物的改善作用。 實驗結(jié)果以 Z上 sem表示，組間比較用 ANOVA及 Dunnett、方法檢驗。 結(jié)果：＠在大鼠水迷宮的學(xué)習(xí)過程中腹腔內(nèi)注射東莫著堿（0．4 mg／kg）延 ．3． 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士論文 乙酞膽堿酯酶抑制劑TAK147對血管性癡呆的作用 長了第Zd到第4d的上臺潛伏期（尸＜0刀5），而TAK－147則劑量依賴性的減少 了上臺潛伏期的延長，在0．l、0．3 和 1．0 wig的劑量具有顯著性差異 （P＜0．05）。同樣的，E2020劑量依賴性的減少了上臺潛伏期的延長，在0．l、 03和 1刀 mg／kg的劑量具有顯著性差異（P＜0刀5）。他克林（3刀和 50 mg／kg） 在第Zd到第4d劑量依賴性且顯著性地減少了東度著堿造成的上臺潛伏期的延長 （尸＜0刀5）。在大鼠水迷宮的保持過程中腹腔內(nèi)注射東蓖若堿（1．sing／kg） 延長了上臺潛伏期（P＜0刀5），而TAK－147則劑量依賴性的減少了上臺潛伏 期的延長，在 0．l、0．3和 1．0 mg／kg的齊量具有顯著性差異（尸＜005）。E2020 劑量依賴性的減少了上臺潛伏期的延長，在 0．3和 10 mg／kg的劑量具有顯著性差 異（P＜0刀5）。他克林在3．omg／咤的劑量顯著性地減少了東莫著堿造成的上 臺潛伏期的延長（尸＜o刀5）。在大鼠自發(fā)活動實驗中，TAK刁47、＊2020、東 畏若堿和生理鹽水對照組相比沒有產(chǎn)生自發(fā)活動量的改變，而他克林在在50 mg／kg的劑量對大鼠運動量產(chǎn)生了明顯影響。②“四血管結(jié)扎”（個vo）誘 發(fā)的全腦缺血／再灌注損傷造成的學(xué)習(xí)記憶損傷造成大鼠在水迷宮中上臺潛伏期的 延長（P＜0刀5），而TAK上 則劑量依賴性的減少了上臺潛伏期的延長，在 0．l、0．3和 l．0 m吵g的齊量具有?
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2003
【中圖分類】：R749.13
【部分圖文】：

rl’AK一147對學(xué)習(xí)獲得過程中東蓑若堿造成的學(xué)習(xí)記憶損傷的作用
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 譚銘勛;血管性癡呆[J];國外醫(yī)學(xué)(腦血管疾病分冊);1994年02期

本文編號：2858506