精神分裂癥是最嚴(yán)重的精神疾病之一,以基本個(gè)性改變,思維、情感、行為的分裂,精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征,在全世界各個(gè)人群中普遍存在,發(fā)病率均在1%左右。精神分裂癥是一種具有高度遺傳性的復(fù)雜疾病,在親代間的傳遞不遵循簡(jiǎn)單的孟德?tīng)栠z傳模式,其致病原因可能涉及到多個(gè)微效基因間的相互作用以及環(huán)境因素的影響。研究者提出了多種的假說(shuō),但是尚無(wú)一種假說(shuō)能解釋其所有的病因?qū)W改變,具體分子機(jī)制仍然是一個(gè)謎。目前,對(duì)精神分裂癥在遺傳學(xué)水平上的發(fā)病機(jī)理的主要研究手段是通過(guò)連鎖分析或連鎖不平衡(關(guān)聯(lián))分析來(lái)定位相關(guān)的候選基因。 谷氨酸是哺乳類(lèi)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。近年來(lái),精神分裂癥的谷氨酸假說(shuō)越來(lái)越受到精神醫(yī)學(xué)界的關(guān)注,谷氨酸受體系統(tǒng)在精神分裂癥病理機(jī)制中的潛在作用越來(lái)越受到重視。在本論文中,我們敘述了谷氨酸的海人藻酸(KA)受體的GRIK4基因與精神分裂癥的連鎖不平衡分析。GRIK4基因定位于11q22.3,編碼高親和力KA受體亞基KA1。 我們對(duì)GRIK4基因上的5個(gè)SNP基因分型并進(jìn)行連鎖不平衡分析,其中的3個(gè)SNP被報(bào)道在蘇格蘭人群中與精神分裂癥關(guān)聯(lián)。我們使用了總計(jì)576份中國(guó)漢族人群的樣品,包括288例散發(fā)病例和288例正常對(duì)照,進(jìn)行了病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析研究。結(jié)果表明,無(wú)論是通過(guò)單個(gè)位點(diǎn)分析還是單倍型分析,我們都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)GRIK4基因與精神分裂癥相關(guān)的證據(jù)。 在分子遺傳學(xué)研究中,單倍型信息是研究致病基因、進(jìn)行連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析的一個(gè)重要數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。分子技術(shù)方法雖然能夠直接測(cè)量個(gè)體的單倍型信息,但是因其耗費(fèi)時(shí)間且花費(fèi)太高而不被廣泛應(yīng)用。更多的是利用統(tǒng)計(jì)方法從未含連鎖相信息的基因型數(shù)據(jù)中推斷單倍型信息。目前已有多種算法,如Clark’s算法,EM算法,Bayesian方法等等。EM算法是公認(rèn)的最為穩(wěn)定的算法,但是由于計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)能力等的限制,它在解決較多位點(diǎn)及多等位基因位點(diǎn)數(shù)據(jù)時(shí)或費(fèi)時(shí)太長(zhǎng),或不能解決。為了克服上述缺點(diǎn),本論文結(jié)合了Partition Ligation和Combination Subdivision策略,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)EM算法進(jìn)行了改進(jìn),開(kāi)發(fā)了PL-CSEM程序,并用大量數(shù)據(jù)測(cè)試了程序的性能。結(jié)果表明,該程序不僅能夠較好處理多等位基因位點(diǎn)數(shù)據(jù),而且處理多位點(diǎn)SNP數(shù)據(jù)的能力也優(yōu)于Qin等開(kāi)發(fā)的PLEM。
【學(xué)位單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2008
【中圖分類(lèi)】：R749.3
【部分圖文】：

傳多態(tài)性位點(diǎn)與疾病相關(guān)聯(lián)。病例-對(duì)照研究有很好的檢測(cè)效力，而且有一很大的優(yōu)點(diǎn)，即可以進(jìn)行 DNA 池（DNA Pooling）研究，大大提高了效率和節(jié)省了研究經(jīng)費(fèi)[11]。但是該方法可能存在由于人群層化（Population Stratification）帶來(lái)的假陽(yáng)性[10]。由于人群混雜、選擇性婚配或其它一些原因引起的人群遺傳背景的異質(zhì)性，能使許多并不相關(guān)的遺傳標(biāo)記也表現(xiàn)出與疾病關(guān)聯(lián)，因此，對(duì)病例-對(duì)照需要嚴(yán)格地進(jìn)行匹配（比如種族、地理起源、宗教與社會(huì)階層以及年齡等指標(biāo)），或者采用 Genomic Control 的方法（通過(guò)基因組中與所研究疾病肯定不存在關(guān)聯(lián)的遺傳標(biāo)記來(lái)檢測(cè)和校正層化影響）[12-14]。此外，采用基于核心家系的關(guān)聯(lián)分析也可以消除人群層化，比如采用三口之家樣本，使用單倍型相對(duì)危險(xiǎn)度（ Haplotype Relative Risk ， HRR ）， 基 于 單 倍 型 的 單 倍 型 相 對(duì) 風(fēng) 險(xiǎn)（Haplotype-based HRR，HHRR）和傳遞不平衡檢測(cè)方法（TransmissioDisequilibrium Test，TDT）。

傳遞給患病子女的兩個(gè)等位基因的基因型（病例組）和不傳遞給患病子女的另外兩個(gè)等位基因虛擬的基因型（對(duì)照組），考察特定的等位基因在兩個(gè)組中出現(xiàn)的幾率是否有差異。在 HRR 方法的基礎(chǔ)上，Terwilliger 和 Ott 于 1992 年提出了新的計(jì)算方法 HHRR[16]。該方法是 HRR 的變種，考察對(duì)象是等位基因（而非基因型），同樣虛擬了家系中的病例組和對(duì)照組并進(jìn)行比較。這兩種方法相比較可以看出，HRR 只關(guān)注等位基因是否被傳遞給患病子女，而不在乎等位基因是在以純合子還是雜合子的狀態(tài)存在中；而 HHRR 直接觀察父母的每個(gè)等位基因獨(dú)立傳遞的情況，關(guān)心等位基因的存在形式，利用了更多的信息，因此在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有較高檢測(cè)效力。1993 年，Spielman 發(fā)展了 TDT 的方法，把連鎖分析（觀察家系內(nèi)部的傳遞關(guān)系）和關(guān)聯(lián)分析（基于普通人群，不需更多的同胞樣品）的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)[17]（圖 1-2）。TDT 的 H0假設(shè)是（1-2θ）δ=0，其中 θ 是遺傳標(biāo)記與

圖 1-3 精神分裂癥、雙向情感障礙和抑郁癥的交疊（a.癥狀；b.候選基因）Fig. 1-3 The Overlaps of Schizophrenia, Bipolar Disorder and Major Depression (a. symptoms;b. suspecting genes)1.7 單倍型研究概況單倍型概念的提出，為精細(xì)定位致病基因提供了可能（圖 1-4）。一個(gè)新的可能導(dǎo)致遺傳疾病的突變通常出現(xiàn)在人群中已經(jīng)成熟的古老的單倍型中，在幾代之后，重組可能發(fā)生在單倍型之內(nèi)，但是在致病突變臨近的 SNPs 可能與其共同遺傳下來(lái)。如果這個(gè)單倍型內(nèi)的一些 SNPs 可以被檢測(cè)出在病人組里較為富集，則可以說(shuō)這個(gè)突變與疾病相關(guān)。也就是說(shuō)，關(guān)聯(lián)分析的基礎(chǔ)之一是連鎖不平衡，因此若是在一較長(zhǎng)的染色體區(qū)域或者甚至整個(gè)基因組范圍進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析（全基因組關(guān)聯(lián)，Whole Genome Association）[24,25]，事先需要了解連鎖不平衡在人類(lèi)基因組中的模式，即需要了解有用連鎖不平衡在染色體片段上的跨度有多大，需要
【共引文獻(xiàn)】

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