第一部分AHI1缺失通過(guò)生物鐘通路下調(diào)酪氨酸羥化酶表達(dá)造成小鼠抑郁樣行為目的:腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的減少是抑郁癥病人的重要病理特征,而Ahi1(Abelson helper integration site 1)基因敲除(KO)小鼠的五羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)水平明顯降低。本研究試圖探索AHI1通過(guò)何種信號(hào)通路參與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控。方法:通過(guò)懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)檢測(cè)小鼠的抑郁行為。利用q RT-PCR手段去檢測(cè)5-HT和DA通路中的合成、代謝酶以及相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體的m RNA水平。利用免疫組化和免疫熒光的方法觀察小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)酪氨酸羥化酶(TH)神經(jīng)元的數(shù)目和活性。體外培養(yǎng)Neuro-2a(N2a)細(xì)胞系,用RNAi Max轉(zhuǎn)染si RNA敲減Ahi1基因,構(gòu)建AHI1缺陷細(xì)胞模型。用Lipo 2000轉(zhuǎn)染EGFP-AHI1基因,構(gòu)建AHI1過(guò)表達(dá)細(xì)胞模型。利用q RT-PCR和免疫印跡手段分別去檢測(cè)相關(guān)基因的m RNA和蛋白水平。構(gòu)建一系列野生型和突變體的報(bào)告基因質(zhì)粒,在過(guò)表達(dá)AHI1的情況下,檢測(cè)AHI1對(duì)這些基因啟動(dòng)子活性的影響。利用免疫共沉淀的方法,檢測(cè)AHI1與BMAL1(brain and muscle arnt-like protein 1)的轉(zhuǎn)錄因子RORα(retinoid-related orphan receptor-alpha)是否有結(jié)合。利用免疫熒光的方法,檢測(cè)AHI1與RORα是否有共定位。Ahi1 KO鼠中腦立體定位注射REV-ERBα抑制劑SR8278來(lái)改善小鼠抑郁。結(jié)果:與對(duì)照小鼠相比,Ahi1 KO小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間都顯著性增加,證明Ahi1 KO小鼠有抑郁表型。通過(guò)q RT-PCR和免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Ahi1 KO鼠中TH的m RNA和蛋白水平相比對(duì)照鼠顯著降低。免疫組化和免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Ahi1 KO鼠VTA區(qū)域TH神經(jīng)元數(shù)目相比同窩雜合子小鼠無(wú)明顯改變,而TH神經(jīng)元活性明顯降低。在N2a細(xì)胞中分別過(guò)表達(dá)和敲低Ahi1,通過(guò)免疫印跡和QPCR的方法檢測(cè)蛋白和m RNA的含量,發(fā)現(xiàn)AHI1對(duì)TH同樣有正調(diào)控的作用。報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)也顯示EGFP-AHI1可以顯著性的提高TH啟動(dòng)子的活性。無(wú)論在白天還是夜晚,Ahi1 KO鼠TH蛋白的水平都比對(duì)照小鼠低。以上結(jié)果表明AHI1對(duì)TH有正調(diào)控作用。REV-ERBα和NURR1對(duì)TH有轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。接下來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),Ahi1 KO鼠中腦REV-ERBα的蛋白和m RNA水平都顯著增加,而NURR1水平?jīng)]有明顯改變。在N2a細(xì)胞中敲減Ahi1同樣導(dǎo)致REV-ERBα的蛋白及m RNA水平升高。REV-ERBα通過(guò)RORE反應(yīng)元件抑制TH啟動(dòng)子的活性,我們構(gòu)建了缺失RORE反應(yīng)元件的TH報(bào)告基因質(zhì)粒(m TH-Luc),發(fā)現(xiàn)AHI1對(duì)缺失RORE反應(yīng)元件的TH啟動(dòng)子失去了激活作用。在細(xì)胞中敲減REV-ERBα可以顯著升高TH的蛋白表達(dá)水平。無(wú)論在白晝還是夜晚,Ahi1 KO鼠中腦REV-ERBα的蛋白水平都比對(duì)照鼠高。EGFP-AHI1可以抑制野生型REV-ERBα啟動(dòng)子的活性以及BMAL1/CLOCK所誘導(dǎo)的REV-ERBα啟動(dòng)子的活性,而不能影響缺失E-Box反應(yīng)元件REV-ERBα啟動(dòng)子的活性。以上結(jié)果表明AHI1對(duì)TH的調(diào)控是通過(guò)負(fù)調(diào)控REV-ERBα實(shí)現(xiàn)的。在Ahi1 KO鼠中腦和Ahi1敲減細(xì)胞中,BMAL1的蛋白和m RNA水平均升高,而CLOCK水平無(wú)明顯改變。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)和免疫熒光的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明AHI1與BMAL1的轉(zhuǎn)錄因子RORα有結(jié)合。EGFP-AHI1能抑制BMAL1啟動(dòng)子的活性,而如果將BMAL1啟動(dòng)子上的RORα反應(yīng)元件RORE1和RORE2缺失,EGFP-AHI1就失去了對(duì)BMAL1啟動(dòng)子的抑制作用,說(shuō)明AHI1通過(guò)RORα調(diào)控BMAL1。在N2a細(xì)胞中敲減Bmal1,TH蛋白和m RNA水平都增加,而REV-ERBα的蛋白和m RNA水平都減少。在敲減Bmal1的細(xì)胞中,再沉默Ahi1并不能引起REV-ERBα蛋白水平的增加和TH蛋白水平的降低,說(shuō)明AHI1通過(guò)BMAL1調(diào)控TH。在細(xì)胞中過(guò)表達(dá)BMAL1/CLOCK,可以明顯降低TH啟動(dòng)子的活性,而對(duì)缺失REV-ERBα結(jié)合位點(diǎn)的TH啟動(dòng)子的活性無(wú)明顯影響。在Ahi1 KO鼠中腦注射REV-ERBα抑制劑SR8278可以恢復(fù)TH神經(jīng)元的活性,縮短Ahi1 KO鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間,說(shuō)明AHI1通過(guò)BMAL1/REV-ERBα調(diào)控TH。結(jié)論:AHI1通過(guò)生物鐘RORα/BMAL1/REV-ERBα通路調(diào)控TH的轉(zhuǎn)錄表達(dá)從而參與情緒和行為調(diào)控。缺失AHI1使BMAL1/REV-ERBα表達(dá)增加,因而抑制了TH的表達(dá)和DA的合成,這導(dǎo)致了小鼠的抑郁行為。研究結(jié)果為臨床治療抑郁癥提供了一定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第二部分REV-ERBα激動(dòng)劑通過(guò)NF-κB通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活目的:REV-ERBα是一種核心鐘蛋白,它在維持機(jī)體免疫功能中發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種巨噬細(xì)胞,它在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用,而神經(jīng)炎癥與抑郁癥等許多神經(jīng)和精神疾病密切相關(guān)。然而,REV-ERBα在神經(jīng)炎癥中的作用,及其分子機(jī)制目前并不清楚。我們用REV-ERBα的激動(dòng)劑GSK4112來(lái)激活REV-ERBα,從而研究REV-ERBα在神經(jīng)炎癥中的作用。方法:我們使用小膠質(zhì)細(xì)胞系、原代小膠質(zhì)細(xì)胞和動(dòng)物模型去研究REV-ERBα激動(dòng)劑GSK4112在體外和體內(nèi)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的作用。BV2細(xì)胞是一種小鼠來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞系,先用GSK4112預(yù)處理BV2細(xì)胞,再用脂多糖(LPS)激活。原代小膠質(zhì)細(xì)胞從新生小鼠皮層提取并準(zhǔn)備,處理方法同BV2細(xì)胞。GSK4112和LPS通過(guò)立體定位裝置注射進(jìn)小鼠中腦。MTT實(shí)驗(yàn)用來(lái)檢測(cè)細(xì)胞活力。免疫印跡和q RT-PCR實(shí)驗(yàn)檢測(cè)相關(guān)基因的表達(dá)。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)BV2細(xì)胞上清中細(xì)胞因子的水平。免疫熒光實(shí)驗(yàn)用于檢測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元活性,以及p65的分布。核質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)用于檢測(cè)p65的核轉(zhuǎn)位。熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)用于檢測(cè)GSK4112對(duì)基因轉(zhuǎn)錄活性的影響。結(jié)果:體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證明,REV-ERBα活性升高能消除LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活。GSK4112預(yù)處理BV2細(xì)胞能夠顯著阻斷LPS誘導(dǎo)的炎癥蛋白的表達(dá)以及白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNFα)的釋放。GSK4112預(yù)處理原代小膠質(zhì)細(xì)胞同樣能抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。微定量注射GSK4112到小鼠中腦,能顯著減弱LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活。GSK4112抑制了LPS誘導(dǎo)的NF-κB亞基p65的磷酸化與入核,從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活。而且,體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都證明了,GSK4112介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥抑制保護(hù)了神經(jīng)元免受小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的毒性損傷。我們的研究表明,增強(qiáng)的REV-ERBα活性能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,起到保護(hù)神經(jīng)元的效果。結(jié)論:我們的研究表明,藥物激活REV-ERBα能夠通過(guò)NF-κB信號(hào)通路抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活。此外,藥物激活REV-ERBα保護(hù)了神經(jīng)元免受LPS介導(dǎo)的損傷,起到了抑制神經(jīng)炎癥的作用。研究結(jié)果為臨床治療神經(jīng)炎癥提供了一定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【學(xué)位單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R749.4
【部分圖文】：

生物鐘蛋白在抑郁癥和神經(jīng)炎癥中的機(jī)制研究 第一部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果1. Ahi1 KO 鼠表現(xiàn)為抑郁樣行為之前的研究已經(jīng)表明 Ahi1 KO 小鼠有抑郁樣的行為，多個(gè)腦區(qū) DA 和 5-HT 水平均有明顯的下降[6, 7]�？紤]到 Ahi1 雜合鼠和野生鼠在行為和 AHI1 蛋白表達(dá)上均無(wú)明顯的區(qū)別[6, 7]，我們選取 Ahi1 雜合鼠作為對(duì)照鼠并調(diào)查 Ahi1 KO 鼠的抑郁行為。相比同窩 Ahi1 雜合鼠，Ahi1 KO 鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間都明顯增加（圖 1A 和 1B），表明 Ahi1 缺失確實(shí)會(huì)導(dǎo)致小鼠抑郁。

40圖 2： Ahi1 KO 鼠中腦 TH 的表達(dá)。（A）Ahi1 KO 鼠和對(duì)照鼠中腦指定基因的mRNA 水平。***P 0.001，**P 0.01，n=5。（B）Ahi1 KO 鼠和對(duì)照鼠中腦指定蛋白的水平。**P 0.01，n=5。3. Ahi1 KO 鼠 VTA 區(qū)域 TH 熒光強(qiáng)度降低有趣的是，二氨基聯(lián)苯胺（DAB）的免疫組化結(jié)果表明，Ahi1 KO 鼠與同窩 Ahi1

Ahi1KO 鼠與雜合鼠中腦 TH 的蛋白水平在主觀黎明（CT00）均高于主觀黃昏（CT12）（圖5A 和 5B）。而且，不管在 CT00 還是 CT12，Ahi1 KO 鼠 TH 的蛋白水平均顯著低于對(duì)照鼠（圖 5A 和 5B）�？傊覀兊慕Y(jié)果表明 Ahi1 KO 鼠表現(xiàn)為抑郁樣的行為，至少部分是通過(guò)降低 TH 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。圖 5： Ahi1 KO 鼠和對(duì)照鼠中腦 TH 蛋白的晝夜水平。**P 0.01，n=3。6. Ahi1 KO 鼠中腦 REV-ERBα 表達(dá)水平增加生物鐘核受體 REV-ERBα 能結(jié)合到 TH 啟動(dòng)子的 RRE/NBRE 反應(yīng)元件上，通過(guò)與 TH 的主要轉(zhuǎn)錄因子 NURR1 競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制 TH 的轉(zhuǎn)錄[31, 33]。因此，我們檢測(cè)了敲除Ahi1對(duì)NURR1或REV-ERBα的表達(dá)是否有影響。我們發(fā)現(xiàn)

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本文編號(hào)：2818033