發(fā)布時(shí)間：2020-08-19 20:21

【摘要】：阿茲海默癥(A lzheimer's disease, AD),俗稱(chēng)老年癡呆癥,2006年全世界已經(jīng)有2.66千萬(wàn)的患者,2050年每85個(gè)人中將有1名患者,嚴(yán)重影響著人們的健康。實(shí)驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)阿茲海默癥、路易體癡呆,包涵體肌炎等疾病都與纖維狀蛋白沉淀有密切關(guān)系,其中與阿茲海默癥相關(guān)的淀粉纖維狀沉淀單體是Aβ多肽片段。因此目前對(duì)阿茲海默癥的致病機(jī)理研究主要集中于Aβ多肽片段的聚集和Aβ多肽片段與細(xì)胞內(nèi)其他物質(zhì)的相互作用。 Aβ25-35片段在AD病人腦部從全長(zhǎng)Ap蛋白水解得到,它具有全長(zhǎng)Ap片段的神經(jīng)毒性。對(duì)于Aβ25-35片段的毒性原因已有研究表明與之在膜表面形成的離子通道有關(guān),而且有研究提出通道的可能結(jié)構(gòu)是由Aβ25-35片段在膜里面聚集成的p桶。然而,原子細(xì)節(jié)的β桶結(jié)構(gòu)和它對(duì)脂質(zhì)雙分子層的有序度的破壞作用還有待研究。 本文用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法對(duì)Aβ25-35片段與帶負(fù)電的POPG雙層膜的相互作用進(jìn)行了研究,構(gòu)造了兩種不同的桶狀寡聚體(barrel-like oligomer):Lys側(cè)鏈位于β桶外側(cè)(A型p桶)和Lys側(cè)鏈位于p桶內(nèi)側(cè)(B型p桶)。每個(gè)桶包含8條混合平行與反平行的Aβ25-35單鏈。模擬中分別對(duì)兩種p桶狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行了全插(full-insertion)和半插(partial-insertion)于POPG膜中的研究。分析結(jié)果顯示,在Aβ25-35β桶全插在POPG膜中的時(shí)候,B型β桶通過(guò)形成納米量級(jí)的親水環(huán)形孔使得POPG膜發(fā)生水分子滲透,而A型β桶在POPG膜上產(chǎn)生的影響卻小得多。對(duì)于兩種8桶半插于POPG膜中的構(gòu)型的分析顯示,B型p桶傾向于待在POPG膜中,而與此相反的A型p桶卻傾向于離開(kāi)POPG雙層膜。這些結(jié)果顯示B型Aβ25-35β桶狀寡聚體,也就是Lys側(cè)鏈在β桶內(nèi)側(cè)的寡聚體構(gòu)型,是一種可能的導(dǎo)致非特異性膜通透性的通道模型。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16
【圖文】：

1.1.1Ap蛋白介紹與研究阿茲海默癥(Alzheimer’ 5disease)，俗稱(chēng)老年癡呆癥，是癡呆癥中最經(jīng)常的形式，如圖1一1是一副描述癡呆癥在世界的分布圖，右邊的顏色標(biāo)度表示以國(guó)家為單位，每100000個(gè)居民中每年失去的健康生命長(zhǎng)度(致殘或致死)，顏色越深表示受害程度越重。由圖可知，澳大利業(yè)、歐洲、北美已經(jīng)成為癡呆癥的高發(fā)地。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2006年全世界已經(jīng)有一2.66千萬(wàn)的患者，而且將會(huì)在2050年達(dá)到每85個(gè)人就有一1個(gè)阿茲海默癥患者的程度’。由此，AD病成為科學(xué)研究的熱點(diǎn)。nod日t日l(shuí)eSSthan5050一7070一9090一 110 110一130130一150150一170170一190 190210 210一230230一250mofeth日n250目一曰二目....圖1一1.癡呆癥在世界的分布圖。早在1991年就已經(jīng)有了基于對(duì)淀粉質(zhì)先驅(qū)蛋白 APP(AmyloidbetaPreeursorprotein)蛋白基因研究的纖維化假設(shè) (Amyloidhypotheses)，指出 AmyloidBeta(Ap)淀粉樣蛋白的沉積是引起這種病的主要原因“。相關(guān)研究表明，Ap沉積先于臨床AD病的形成

圖1一4.常見(jiàn)的各類(lèi)磷脂分子及其分子式和示意圖。在我們的模擬中用到的是帶負(fù)電的POPG磷脂雙層膜，POPG全名:Palmitoyl()leoylphosphatidy1Glyeerol，中文名:l一棕?cái)R酞基一2一油酞基磷脂酸甘油，其中PO是指其兩條尾巴，包含棕?cái)R酞基(Palmitoyl)的飽和鏈和包含油酸基(oleoyl)的不飽和鏈:而PG則指由磷脂酸甘油(ph。:phatidylglyCerol)組成的磷脂分子頭部，如圖l一5是POPG的分子式。PG磷脂分子是生物膜的重要組成部分，在細(xì)菌的細(xì)胞膜中一般占到磷脂比重的20一25%，所以PG雙分子層經(jīng)常用于表示實(shí)驗(yàn)中或模擬中帶負(fù)電的細(xì)胞膜成分，目前實(shí)驗(yàn)中己經(jīng)測(cè)出了大量PG膜的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，Pascher組還得到了高分辨率的DMPG晶體結(jié)構(gòu)圖”。用純POPG或者含POPG的混合膜做的模擬也不少，KazneSSIS’2組和PiekholZ’3組做過(guò)DPPG單層膜的模擬，Elmore組_’4和zha。組’5的PoPG模擬中包含完整的經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)參數(shù)，而我們選取的就是Elmore

鏈借助氫鍵排列成自己特有的。螺旋和p折疊片段等的規(guī)則結(jié)構(gòu)(regularstructure)。三級(jí)結(jié)構(gòu)(tertiarystru非共價(jià)鍵彎曲、折疊成具有特定走向的緊密球狀構(gòu)象。ure)是指寡聚蛋白質(zhì)中各亞基之間在空間上的相互關(guān)系白質(zhì)結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 藍(lán)建慧,盧貴武,黃喬松,李英峰,朱閣;從頭計(jì)算分子動(dòng)力學(xué)方法及其應(yīng)用[J];石油大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2005年04期

本文編號(hào)：2797542