【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是老年人中常見的一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而發(fā)生的多基因病。不到1％的AD為早發(fā)家族型，呈常染色體顯性遺傳，且往往是由淀粉樣前體蛋白(APP)基因、早老素1(PS1)或早老素2(PS2)基因突變所致，而95％以上AD病例為散發(fā)型，其發(fā)病年齡常大于65歲，為晚發(fā)AD。迄今為止載脂蛋白E(APOE)等位基因ε4是唯一在多個不同種群中被證實了的主要AD風險因子。然而，它對AD發(fā)生既非充分又非必要條件，如白人中40％～60％晚發(fā)AD患者并不攜帶ε4。而據(jù)推測APOE ε4僅與12％～18％的AD發(fā)生有關，因此應該存在其它AD風險基因。 目前作為AD的候選基因超過100個，其中約一半曾報道與疾病關聯(lián)。這些基因的產(chǎn)物被認為參與了AD病理發(fā)生相關的生物學途徑，如Aβ代謝、氧化損傷、炎癥反應、心血管病等。例如，APP順次經(jīng)β位分泌酶(BACE1)及γ位分泌酶水解生成Aβ，后者在腦內(nèi)累積可形成AD病理性淀粉斑。中性內(nèi)肽酶(NEP)可能是體內(nèi)水解Aβ的主要酶，其表達下降或活性低下可能導致Aβ在腦內(nèi)異常累積而形成老年斑。α2-巨球蛋白(A2M)是一種血清泛蛋白酶抑制劑，與Aβ形成復合物后可與APOE競爭性地與細胞膜表面低密度脂蛋白受體相關蛋白結(jié)合，并可能參與Aβ的結(jié)合、降解或清除，從而防止淀粉斑的形成。載脂蛋白C1(APOC1)可以阻止APOE與其受體的相互作用，從而影響含APOE的脂蛋白的清除。對氧磷酶1 (PON1)和對氧磷酶2 (PON2)具有抗氧化和抗炎功能，其基因多態(tài)與冠狀動脈粥樣硬化癥易感性密切相關。 已有研究發(fā)現(xiàn)BACE1、NEP、A2M、APOC1、PON1及PON2基因多態(tài)與AD關聯(lián)，但隨后的多數(shù)研究沒有重復上述結(jié)果，故這些基因與 AD的關系并無明確一致的結(jié)論。此外，這類結(jié)果大多數(shù)來自歐美及日 本群體，幾乎沒有有關中國漢族人群的報道。 本研究采用聚合酶鏈反應(P CR)、限制性片段長度多態(tài)性(盯LP)、 電泳等技術，對中國漢族群體(499人，AD患者257人，正常對照242 人)的APOE基因密碼子1 12及158、BACEI基因第1239位核昔酸、AZM 基因外顯子24、PONI基因密碼子1 92、PONZ基因密碼子3 11、APOCI基 因啟動子區(qū)等己知限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)(RFLP)位點進行了關聯(lián) 分析。此外，還采用變性高效液相色譜(DHPLC)、PCR、即LP、基因 克隆和DNA測序等技術，對NEP基因所有24個外顯子、及其相鄰的部 分內(nèi)含子和5’端啟動子區(qū)域的多態(tài)性位點進行了篩查與測序，并對各 多態(tài)進行了基因分型與關聯(lián)分析，結(jié)果如下: 1.輕度癡呆組與對照組之間APOE等位基因。4的頻率無顯著性 差異(8 .6%vs.8.1%，才一0.06，尸0.05)，而中、重度AD組￡4的頻率顯 著高于對照組(19.50，0 vs.5.1%，才一20.30，六0.001)。 2.輕度AD組BACEI等位基因1 239C及基因型CC頻率均顯著高于 對照組(分別:才巧.71，產(chǎn)0.017;才=6 .71，產(chǎn)0.01)，而中、重度癡呆 組與對照組之間等位基因或基因型的頻率均無顯著性差異(P0.05)。 3.AZM基因n000V多態(tài)在AD患者與正常對照之間等位基因或基 因型的頻率均無顯著性差異(尸0.05)。 4.PONI基因Q192R多態(tài)在AD患者與正常對照之間等位基因或基 因型的頻率均無顯著性差異(尸0.05)。 5.中、重度AD組PoNZ等位基因3 1 Ic頻率顯著高于對照組(才- 4.16，尸二0.041)，而輕度患者組與對照組之間等位基因或基因型的頻率均 無顯著性差異(尸0.05)。 6.中、重度AD組APOCI等位基因A和基因型AA的頻率顯著高 于對照組(分別:才一7.29，介0.007;Fishe:精確概率檢驗，介0.002)，而 輕度患者組與對照組之間等位基因或基因型的頻率均無顯著性差異(尸 均0 .05)。 7.按是否攜帶APOE￡4將患者和對照各分為兩組后，發(fā)現(xiàn)非APOE 。4攜帶者中輕度AD組BACEI基因1239C/C基因型頻率顯著增高 (才一3，96，.件0.047);APOE 04攜帶者中，中、重度癡呆組較對照組基因 型APOCI基因型AA頻率顯著增高(P=0.047);而其它候選基因等位基 因或基因型的頻率在患者組與對照組之間均無顯著性差異(尸0.05)。 8.配對連鎖不平衡分析結(jié)果顯示，妙OE密碼子112及158多態(tài)與 ”O(jiān)CI基因5’端Hpal多態(tài)之間具有強連鎖不平衡(D’=0.5491， 介0.0000);PoNI*Q192R和PoNZ*e3zls兩個s腳之間具有弱連鎖不 平衡(D，=0.1 867，P=0.0339)。 9.用EH軟件分別對APOE與A衛(wèi)0CI、PONI與PONZ多態(tài)進行 單體型分析結(jié)果表明，由APOE與APOCI多態(tài)位點構成的單體型￡4A 在中、重度癡呆組與對照組間的分布差異有顯著性(尸0.01)，而在其 它癡呆組與對照組間以及由PONI與PONZ多態(tài)構成的單體型在各癡呆 組與對照組間的分布均無顯著性差異(尸0.05)。 10.對N衛(wèi)P基因的篩查共發(fā)現(xiàn)n個SNP，其中9個為文獻中尚未 報道的新SNP:一ZO4G/C位于啟動子區(qū)，+4226G/A、+5284T/G、+60517C/T、 +64932T/A、+80427C/T、+92579C/A分別位于內(nèi)含子2、3、10、15、17、 22內(nèi);+IOO957G/T位于3’端非翻譯區(qū);+36852A/G位于外顯子6。后 者導致第134位密碼子由CAG變成CGG，使谷胺酞氨(Gln)被精氨酸(Arg) 取代。此外內(nèi)含子2中+3907T/C及3’端非翻譯區(qū)+IOO949C/T為己知SNP。 這些SNP中6個為堿基轉(zhuǎn)換，5個為顛換。一ZO4G/C、+80427C/T、+92579C/A 單
【學位授予單位】：四川大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2004
【分類號】：R749.16
【圖文】：

平衡吻合度檢驗均采用HWE軟件作卡方檢(SPSS10.0版本)對AD組和對照組組間各異的顯著性作擴檢驗或Fisher精確概率檢驗。單體型頻率估計值進行”O(jiān)E一ONZ*C3llS配對連鎖不平衡系數(shù)的計算，LD件[’6]進行各S碑組合的單體型分析及單體型結(jié)果RFLP分析結(jié)果、基因頻率及基因型頻率態(tài)PCR產(chǎn)物的即LP分析CEI、AZM、PONI、PONZ、A夕OCI等6泳圖譜1一6。

因G1239C多態(tài)的PCR一RFLP電泳結(jié)果.合子(303bp，225bp和528bp);2:1239C/1239C純合子(303bp不一1225bp);M:GeneRuler甜一00bp

ACEI基因G1239C多態(tài)的PCR一RFLP電泳結(jié)果.1239C雜合子(303bp，225bp和528bp);2:1239C/1239C純合子/1239G純合子(303bp不一1225bp);M:GeneRuler甜一00bpDNAla

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本文編號：2777928