【摘要】： 阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)是一種漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病。其發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。在患者腦部出現(xiàn)兩個(gè)明顯的病理組織學(xué)特征:即細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT)和細(xì)胞外形成淀粉樣斑(senile plaque,SP)。淀粉樣斑主要由淀粉樣蛋白(Aβ)組成。目前絕大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為AD的發(fā)病主要是由于大腦中Aβ的過(guò)度產(chǎn)生和堆積所造成。Aβ是由β分泌酶和γ分泌酶順序切割A(yù)PP產(chǎn)生的,Y分泌酶是一種大分子復(fù)合物,由presenilin(包括presenilin1 and presenilin 2)、nicastrin,APH-1和PEN-2。Presenilin1(PS1)又是γ分泌酶的重要組分之一和活化中心,所以開(kāi)展PS1的功能和調(diào)控研究對(duì)明確AD的發(fā)病機(jī)制和開(kāi)展針對(duì)AD有效的治療方法有著重要意義。 本實(shí)驗(yàn)室前期工作采用酵母雙雜交法在人胎腦cDNA文庫(kù)篩選出了一個(gè)能與PS1相互作用的蛋白質(zhì)——CHIP(Carboxyl terminus of Hsc 70-interactingprotein)。由于CHIP可與熱休克蛋白相互作用,在熱激過(guò)程中扮演著重要角色,因此本課題以PS1與CHIP能夠相互作用為前提,檢測(cè)了熱激及其復(fù)育過(guò)程中CHIP、PS1和其它與Aβ產(chǎn)生相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)水平的變化情況。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在熱激過(guò)程中PS1的表達(dá)水平逐步降低,而CHIP的表達(dá)水平逐漸升高。同時(shí)在熱激過(guò)程中Aβ的表達(dá)水平降低了。其它與Aβ產(chǎn)生相關(guān)的蛋白質(zhì),如,APP、PEN2、BACE,則無(wú)明顯變化。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在熱激過(guò)程中,CHIP與PS1的相互作用變強(qiáng)。 這些研究結(jié)果表明了熱激狀態(tài)下CHIP可下調(diào)PS1的表達(dá),使得γ分泌酶的活性降低而導(dǎo)致Aβ分泌的減少。為CHIP在AD中應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16
【圖文】：

是I型跨膜蛋白，有兩條代謝途徑。一方面，pAPP的胞外區(qū)可以首先被p一分泌酶在Ap的1或n位置水解，所產(chǎn)生的跨膜片段pCTF再進(jìn)一步被補(bǔ)分泌酶在膜雙分子層內(nèi)水解，從而生成Ap40或Ap42見(jiàn)圖1一1。另一方面，pAPP在其胞外區(qū)更靠近膜的位置(Ap的17位置)可以被a一分泌酶水解生成可溶性分子sAPPa和跨膜片段aCTF，aCTF進(jìn)一步被Y一分泌酶水解生成P3片段。⑦鈔①\墓一了畔吧一羔翼罵:!二篇黔駕禪(翼薰黑蒸贏烹歉蒲嘿黔1一鞠A事刀F愧以議一仔變創(chuàng)bAPP公終終一以以協(xié)毅l竺皿F袱3恕黔級(jí)二A終圖1一 1Ap前體蛋白pAPP的水解切割的途徑Figurel一 1ProteolyticProeessingofpAPP摘自 FrankLaFerla2002， Nat.Rev.Neurosei，3:284注:I型跨膜蛋白隊(duì)PP可以被p一分泌酶在Ap的1或H位點(diǎn)內(nèi)切水解生pCTF。pCTF進(jìn)一步被Y一分泌酶在Ap的40或42位點(diǎn)水解生成不同的Ap種類(lèi)。另一方面，pAPP可以被a一分泌酶在Ap的17位點(diǎn)水解生成aCTF和具有神經(jīng)保護(hù)功能的sAPPa。aCTF進(jìn)一步被卜分泌酶水解生成p83片段。a一分泌酶的活性主要集中在細(xì)胞膜上。pAPP在細(xì)胞膜上被a一分泌酶水解后，其胞外可溶性片段sAPPa直接分泌到細(xì)胞外間質(zhì)。sAPPa具有神經(jīng)保護(hù)的功能。由于a一分泌酶的切割位點(diǎn)位于Ap的16和17氨基酸之間，因此aCTF進(jìn)一步被Y一分泌酶水解所生成的p3片段不具有致病性。通過(guò)對(duì)不同蛋白酶抑制劑對(duì)sAPPa生成影響的研究表明

和前6個(gè)TM與8次跨膜模型的看法一致，差異在于TM6之后的跨膜次數(shù)和C末端朝向這兩個(gè)問(wèn)題上。圖1一 2PSI的結(jié)構(gòu)示意圖Figurel一 2SehematierePresentationofPSI摘自 BartDeStrooper2007，EMBO，8:143注:Psl的9次跨膜結(jié)構(gòu)模型示意圖，含有9個(gè)疏水跨膜區(qū)(Transmenbran，TM)和8個(gè)連接TM的親水環(huán) (hydrophilieloop，HL)，其中第6跨膜區(qū)(TM6)和第7跨膜區(qū)(TM7)的第6親水環(huán)(HL6)比較大。 1.2.2PSI的功能 1.2.2.1Psl參與卜分泌酶活性全長(zhǎng)的Psl蛋白并不具Y一分泌酶活性，它在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后很快經(jīng)水解生成Psl一NTF和Psl一cTF

CHIP在多數(shù)環(huán)境下可以穩(wěn)定、保護(hù)或者重新折疊正�；蚩蓳尵鹊腁PP，而那些注定被破壞或產(chǎn)生(Ap聚集體的)APP，CHIP將會(huì)輔助APP泛素化或其他一些降解反應(yīng)。見(jiàn)圖1一4。O日dU盈 dofM沖協(xié)ld.雌悶畫(huà)、癲畫(huà)幽吟渡腆烈創(chuàng)運(yùn)亙)PPPRO了仁A右OM尼 尼碑碑，.，口.口、，r口二點(diǎn)月.戶(hù)、.月 .rrr圖1一 4cHIP在pAPP生理動(dòng)態(tài)平衡中的作用模式圖Figurcl一 4AmodelofCHIPinthebiologyofpAPPhomeostasis摘自 PravirKumar2007，Hum.Mol.Genet，16:859 1.3.2.2CHIP對(duì)tau蛋白的作用CHIP不僅可與tau蛋白相互作用，并且使tan蛋白泛素化，同時(shí)CHIP與熱休

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2765231