【摘要】：阿爾茲海默癥(AD)是一種年齡相關的神經(jīng)功能逐步退化并導致癡呆的一種神經(jīng)退行性疾病,已經(jīng)導致全世界范圍數(shù)以千萬人致病。目前認為它的致病根源來自于一個由39-43個氨基酸組成的稱為p淀粉樣蛋白的小肽(Ap)。Aβ會隨著腦脊液中該肽濃度的升高而發(fā)生聚集,這是一個濃度依賴并表現(xiàn)出更大毒性的過程。為此,如何減少內(nèi)源Aβ的產(chǎn)生或者加快Ap在腦內(nèi)的清除成為了共同關注的目標。然而到目前為止,Ap在腦內(nèi)如何從單體裝配成可溶性寡聚體,并隨之發(fā)揮毒性的分子機制還不清楚,這仍舊是AD研究及治療所面臨的巨大挑戰(zhàn)。 Aβ的寡聚與插膜特性是誘發(fā)AD的兩大重要機制。插膜、寡聚以及隨之產(chǎn)生的細胞毒性似乎在病理上顯得一脈相承。然而細究起來,Aβ的膜外寡聚體與膜上寡聚體之間的關系卻還很模糊。其中,可溶的Ap寡聚體是否能夠直接插膜,目前都沒有確切的結(jié)論。因此,為了闡明Ap與膜相互作用的機制,我們在模型膜系統(tǒng)下系統(tǒng)性的研究了各種不同聚集形式的Ap與各種磷脂相互作用的結(jié)果。 本文主要應用單層膜的膜天平技術、雙層膜的脂質(zhì)體技術、電泳和免疫印記方法、熒光光譜分析、熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術和電鏡負染等技術方法,來研究Aβ單體和寡聚體與膜相互作用的行為差異,從而探究Ap插膜與寡聚的兩種不同行為之間的聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn),體外Ap單體具有很強的插膜能力。雖然Ap單體在溶液中具有較強的聚集能力,然而在有膜環(huán)境下,Aβ單體幾乎不發(fā)生膜外寡聚,而主要表現(xiàn)為插膜,并隨后在膜上發(fā)生快速聚集。相反,溶液中即已形成的Aβ寡聚體則難以插膜,表現(xiàn)出與膜很弱的親和力,這些結(jié)果暗示了膜上形成的寡聚體與膜外溶液中形成的寡聚體是來源不同、聚集途徑相異的兩類寡聚體。 基于我們的研究結(jié)果,我們提出了一個Ap單體插膜后才在膜上發(fā)生聚集的膜內(nèi)寡聚動力學模型。通過比較Ap單體的行為差異及相關的動力學模型,我們認為Ap的膜內(nèi)寡聚和膜外寡聚是兩條互斥的、并存在相互競爭的聚集途徑。這兩條不同的聚集途徑可能由于膜的干預而表現(xiàn)為Aβ的不同毒性機制,體現(xiàn)了膜對Aβ的行為有著關鍵性的調(diào)節(jié)作用。這些發(fā)現(xiàn)使我們能夠更好地理解AD的病理過程,并為開發(fā)針對性的治療方案提供更清晰的機制解釋。
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R749.16
【圖文】：

細菌溶細胞毒素經(jīng)常形成P-barrel孔，所以這些餅狀的方式導致細胞毒性(67)。雖然Ap寡聚體的結(jié)構(gòu)分辨用構(gòu)象依賴的抗體是能夠分辨出形態(tài)相似卻結(jié)構(gòu)差異結(jié)合特性反映了這些寡聚體不同的抗原表位暴露。比體All和0C，分別特異性的識別原纖維寡聚體和纖維體是All陽性而0C陰性的；相反，纖維樣寡聚體則。因為原纖維寡聚體不被特異性的纖維抗體識別，所才能長成纖維。因此他們由此認為寡聚體有不同的聚構(gòu)特征(18)。All抗體是一個構(gòu)象特異性寡聚體抗體，具有相似寡聚形式的寡聚體，包括（x-synuclein, islolyglutamine (PolyQ), lysozyme，human insulin and pri。這暗示了性質(zhì)相似的不同蛋白可以形成一種相同構(gòu)象于蛋白的氨基酸序列(68-69)。纖維樣寡聚體卻不能被特異抗體識別，暗示了它們是纖維的核心，并伴隨著。

J)的存在下產(chǎn)生。這些都說明了體內(nèi)胞外的AP能夠被不同的如蛋白和神經(jīng)節(jié)苦脂等生物組分結(jié)合并促成寡聚體（如圖1-3)。結(jié)合GM1的AP寡聚體通過神經(jīng)生長因子受體介導細胞死亡，說明AP寡聚體結(jié)合到NGF受體是AP毒性的一種發(fā)揮方式。不僅是GAP，ADDL也能導致NGF介導的信號發(fā)生的強烈改變(78)。而且，Ap與低親和力NGF受體以及其下游信號分子相互作用，會使細胞凋亡(79)。其它關注神經(jīng)受體介導的AP毒性機制的研究發(fā)現(xiàn)，ADDL能夠結(jié)合到NMDA型谷氨酸受體，從而導致Ca2+失穩(wěn)，從而導致氧化脅迫的增加和神經(jīng)細胞樹突數(shù)目的減少(80-81)。ADDL還能結(jié)合并導致神經(jīng)細胞表面胰島素受體的喪失

【共引文獻】

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本文編號：2722868