【摘要】：抑郁癥是一種重型精神疾病,在我國(guó)的終生患病率為3.4%,給患者家庭及社會(huì)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。目前發(fā)病機(jī)制仍不清,臨床診斷主要依靠癥狀學(xué)特征,缺乏客觀的生物學(xué)標(biāo)記物,而從影像學(xué)方面尋找診斷與治療的客觀標(biāo)記物逐漸受到重視。抑郁癥的臨床治療主要包括藥物、物理及心理治療。然而,藥物治療會(huì)造成明顯藥物不良反應(yīng)及療效欠佳;而心理治療的周期長(zhǎng)、起效慢。這些問(wèn)題都造成了患者的療效欠佳,治愈率低。而物理治療技術(shù)中的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療是一種無(wú)創(chuàng)、不良反應(yīng)少且易被患者接受的治療手段,在臨床中廣泛應(yīng)用。但是,由于其刺激靶點(diǎn)的不夠精確,導(dǎo)致患者的療效欠佳。因此,進(jìn)行刺激腦區(qū)的精確定位,實(shí)現(xiàn)抑郁癥患者精確rTMS治療的研究日益受到重視。因此,本研究基于最新發(fā)布的人類腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜,進(jìn)行抑郁癥患者精確腦區(qū),同時(shí)利用近紅外導(dǎo)航系統(tǒng)進(jìn)行腦區(qū)定位,從而實(shí)現(xiàn)精確的rTMS治療研究。本研究重點(diǎn)圍繞抑郁癥的診斷與鑒別診斷客觀標(biāo)記物篩選、最佳刺激的靶點(diǎn)選擇、精確的腦區(qū)刺激治療、rTMS治療前后的療效觀察以及rTMS治療的潛在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制探索等方面開(kāi)展研究工作。主要內(nèi)容分為四部分,具體如下:第一部分,主要在難治性抑郁癥患者和重度抑郁癥患者中,采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法,進(jìn)行腦灰質(zhì)體積變化研究,探索鑒別難治性抑郁癥和重度抑郁癥的客觀生物標(biāo)記物;第二部分,在難治性抑郁癥患者與健康正常人中,采用解剖連接分析方法,探索抑郁癥患者進(jìn)行rTMS的最佳刺激腦區(qū);第三部分,通過(guò)已經(jīng)確定的刺激靶點(diǎn)區(qū)域,基于最新的人類腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜實(shí)現(xiàn)精確定位,在近紅外導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)rTMS的精確腦區(qū)治療,進(jìn)而探索rTMS治療前后的療效以及腦功能網(wǎng)絡(luò)變化特征。第四部分,驗(yàn)證第三部分抑郁癥的發(fā)現(xiàn),并且在抑郁癥、精神分裂癥和雙相障礙中,探索其共同與特異的腦功能連接模式變化,尋找這三種精神疾病的共有以及特異的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路。首先,通過(guò)難治性抑郁癥患者和重度抑郁癥患者之間的腦灰質(zhì)體積差異的分析,發(fā)現(xiàn)了兩組患者均存在前扣帶皮層(ACC)腦區(qū)灰質(zhì)體積的減少,尤其是難治性抑郁癥患者的灰質(zhì)體積減少最顯著。同時(shí),結(jié)合薈萃分析發(fā)現(xiàn)了亞前扣帶皮層(sACC)腦區(qū)灰質(zhì)體積的減小只出現(xiàn)在難治性抑郁癥患者中,而在緩解的重度抑郁癥中并不出現(xiàn)。因此,sACC腦區(qū)灰質(zhì)體積的減小可能是鑒別難治性抑郁癥和緩解的重度抑郁癥患者的重要腦影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)記物,也為早期識(shí)別難治性抑郁癥提供了更好的影像學(xué)證據(jù),從而進(jìn)一步為難治性抑郁癥患者的臨床治療選擇提供依據(jù)。其次,根據(jù)第一部分sACC腦區(qū)的異�？赡苁遣煌钟舭Y類型鑒別診斷的客觀標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn),同時(shí)結(jié)合既往研究報(bào)道sACC是抗抑郁效應(yīng)重要的腦神經(jīng)環(huán)路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的重要線索,通過(guò)概率纖維束成像研究方法,發(fā)現(xiàn)了sACC與前額葉(PFC)的連接模式最為緊密。因此,抑郁癥患者rTMS治療的最佳刺激靶點(diǎn)確定為PFC腦區(qū)。最為重要的發(fā)現(xiàn)是,本研究發(fā)現(xiàn)了rTMS治療產(chǎn)生抗抑郁效果的作用機(jī)制可能是通過(guò)PFC-sACC神經(jīng)環(huán)路產(chǎn)生的,豐富了rTMS治療機(jī)制的理論知識(shí)。再次,以上研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)確定了PFC腦區(qū)是抑郁癥患者rTMS治療最佳刺激靶點(diǎn),結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),尤其是左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)是最為有效的刺激靶點(diǎn)。同時(shí),既往研究證據(jù)提示島葉的異�？赡芘c抑郁癥存在緊密聯(lián)系。因此,本部分通過(guò)最新的人類腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜精細(xì)的腦亞區(qū)劃分,進(jìn)行刺激靶點(diǎn)左側(cè)DLPFC的精確選擇,在近紅外導(dǎo)航引導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)精確的rTMS治療,進(jìn)一步探索rTMS治療前后的腦網(wǎng)絡(luò)特征變化。利用最新的人類腦網(wǎng)絡(luò)圖譜進(jìn)行靶點(diǎn)選擇,確保了腦區(qū)的選擇更加精準(zhǔn),也是對(duì)該圖譜的臨床應(yīng)用實(shí)踐,為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供了重要的依據(jù)。另外,本部分通過(guò)結(jié)合影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行近紅外導(dǎo)航下精確治療,實(shí)現(xiàn)了精確的腦區(qū)的刺激治療。同時(shí),以島葉為感興趣區(qū)進(jìn)行功能連接分析,發(fā)現(xiàn)了島葉在抑郁癥患者中存在功能連接的降低。更重要的是,發(fā)現(xiàn)了經(jīng)過(guò)rTMS治療后抑郁癥患者原本降低的島葉的功能連接獲得恢復(fù),同時(shí)抑郁癥狀獲得緩解。因此,也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了島葉以及突顯網(wǎng)絡(luò)在情緒控制方面可能起到重要作用。最后,在抑郁癥、精神分裂癥和雙相障礙大樣本數(shù)據(jù)中,采用功能活性與功能連接分析的方法,探索抑郁癥、精神分裂癥和雙相障礙的共同與特異性功能活性和功能連接變化情況。同時(shí),對(duì)于第三部分發(fā)現(xiàn)的抑郁癥患者島葉的功能連接降低進(jìn)行再驗(yàn)證,并且探索其特異性。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥、精神分裂癥和雙相障礙存在共同腦區(qū)功能活性與功能連接的顯著異常,主要是在右額上回、左額中回及中扣帶的腦功能活性的降低以及和島葉的功能連接的降低。最重要的是,在獨(dú)立樣本中驗(yàn)證了抑郁癥患者島葉的功能連接降低,同時(shí)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)島葉的功能連接的降低是三種疾病的共同特性;而且,本部分研究發(fā)現(xiàn)了突顯網(wǎng)絡(luò)的功能障礙可能在抑郁癥、精神分裂癥和雙相障礙的發(fā)病機(jī)制中起作用。此外,抑郁癥、精神分裂癥和雙相障礙的特異腦區(qū)的改變也為鑒別診斷提供了重要的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。因此,本部分研究驗(yàn)證了島葉的功能連接降低與抑郁癥有著緊密的聯(lián)系,同時(shí)豐富了抑郁癥、精神分裂癥和雙相障礙的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制證據(jù)。綜上所述,本研究通過(guò)系統(tǒng)的抑郁癥患者影像學(xué)客觀標(biāo)記物篩選、最佳刺激腦區(qū)確定、精準(zhǔn)腦區(qū)刺激治療和rTMS治療前后療效觀察及腦網(wǎng)絡(luò)特征分析。不但豐富了rTMS治療產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)的可能機(jī)制,同時(shí)為臨床治療中抑郁癥患者rTMS精確治療提供了重要的技術(shù)方法。
【學(xué)位授予單位】：電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R749.4
【圖文】：

圖 1-1 腦圖譜的早期發(fā)展[87]隨著技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，Talairach 和 Tournoux 首次采用連合間線作為橫坐標(biāo)，將前連合后緣為三維坐標(biāo)系的原點(diǎn)，創(chuàng)立了 Talairach 立體腦圖譜[99]，而該圖譜在當(dāng)今也是神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)外科學(xué)中廣泛做為解剖學(xué)基礎(chǔ)應(yīng)用的圖譜。加拿大蒙特利爾神經(jīng)研究所學(xué)者基于大樣本的正常受試者腦部 MRI 數(shù)據(jù)建立蒙特利爾神經(jīng)研究所（MNI）腦模板，此模板是具有人群代表性的概率腦解剖圖譜，而現(xiàn)在常用的 MNI 標(biāo)準(zhǔn)腦模板是 ICBM152[100, 101]。除了 MNI 腦模板外，蒙特利爾神經(jīng)研究所的研究者創(chuàng)立了高分辨率的 Colin27 腦模板，基于 Colin27 模板并且依據(jù)腦溝回等大體解剖標(biāo)記進(jìn)行腦區(qū)手工劃分，最終構(gòu)建了包括 90 個(gè)大腦結(jié)構(gòu)和 26 個(gè)小腦結(jié)構(gòu)的 AAL 腦圖譜[102]，該圖譜成為了目前常用的圖譜。但是，由于 AAL 腦模板是基于個(gè)體并且是依據(jù)大體解剖標(biāo)記構(gòu)建的，其在腦功能影像研究學(xué)中的應(yīng)用受到比較多的限制。

為實(shí)現(xiàn)腦科學(xué)和腦疾病研究的源頭創(chuàng)新提供基礎(chǔ)。歐盟腦計(jì)劃為代表性的人腦圖譜納入其神經(jīng)信息平臺(tái)，被國(guó)際上腦成像分用，并入選 2016 年度“兩院院士評(píng)選的中國(guó) 10 大科技進(jìn)展新聞為本項(xiàng)目從精細(xì)亞區(qū)尺度上進(jìn)行抑郁癥精確靶點(diǎn)的選擇提供了

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