發(fā)布時間：2020-06-08 05:35

【摘要】：目的:既往對于抑郁癥晝夜節(jié)律紊亂的研究提示中樞5-HT(5-hydroxytryptamine,5-羥色胺)系統(tǒng)可能參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié),但具體機(jī)制仍然不清。中樞5-HT系統(tǒng)可能通過影響SCN(suprachiasmatic nucleus,視交叉上核)的協(xié)調(diào)功能參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。本文從晝夜節(jié)律紊亂的角度探討伴早醒癥狀抑郁癥患者的遺傳易感性和相應(yīng)的靜息態(tài)磁共振腦影像學(xué)特征,以期探索與抑郁癥睡眠相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)及腦功能改變。方法:從南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院招募符合入組標(biāo)準(zhǔn)的被試共249人,其中抑郁癥患者185人,健康對照64人。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表第6項(xiàng)早醒評分對患者進(jìn)行分組:評分≥1分者為伴早醒癥狀抑郁癥組(早醒組,n=123),而0分者為不伴早醒癥狀抑郁癥組(非早醒組,n=62)。采集被試靜脈血及靜息態(tài)功能磁數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)處理及分析方法如下:1 TPH2基因多態(tài)性與抑郁癥睡眠相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂的關(guān)聯(lián)研究使用二代測序?qū)PH2基因的6個候選位點(diǎn)進(jìn)行測序,根據(jù)分組情況在PLINK軟件內(nèi)建立邏輯回歸模型探索與抑郁癥早醒癥狀相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),以性別、年齡、婚姻狀態(tài)、受教育年限及家族史作為協(xié)變量。使用Bonferroni法進(jìn)行多重比較矯正,得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的位點(diǎn)。2 TPH2基因rs4290270位點(diǎn)多態(tài)性對抑郁癥患者的靜息態(tài)腦功能特征的影響2.1攜帶與不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因型患者靜息態(tài)磁共振功能連接間的差異在Matlab軟件中對所獲腦影像學(xué)數(shù)據(jù)經(jīng)頭動校正、配準(zhǔn)、分割、空間標(biāo)準(zhǔn)化等預(yù)處理后,從全腦活動協(xié)調(diào)性的角度考慮,計(jì)算雙側(cè)SCN對全腦其他體素的FC(functional connectivity,功能連接)值。根據(jù)所獲位點(diǎn)的基因分型進(jìn)行分組,使用雙樣本t檢驗(yàn)分析攜帶與不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因患者組間FC值的差異。使用Alphasim法進(jìn)行多重比較校正,得到具有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。2.2攜帶與不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因型患者視覺網(wǎng)絡(luò)功能連接動態(tài)屬性的差異以滑動時間窗算法對預(yù)處理后所獲時間序列進(jìn)行處理,得到交疊的子時間序列矩陣。使用LASSO模型對矩陣進(jìn)行稀疏后構(gòu)建動態(tài)功能連接矩陣。使用動態(tài)模塊化算法對每個窗的功能連接進(jìn)行模塊劃分,按節(jié)點(diǎn)間連接的緊密程度分至同一模塊或者不同模塊。根據(jù)模塊劃分矩陣,進(jìn)一步定義某個腦區(qū)的模塊轉(zhuǎn)換頻率為flexibility值,某些腦區(qū)劃分到同一個模塊的概率為這些腦區(qū)的MA(module allegiance,模塊忠誠度)值。患者分組情況同上,在Matlab軟件中使用置換檢驗(yàn)對所獲得的視覺網(wǎng)絡(luò)16個節(jié)點(diǎn)的flexibility值及視覺網(wǎng)絡(luò)MA值進(jìn)行比較,以P0.05為存在顯著性差異。使用Bonferroni法進(jìn)行多重比較校正。3探討靜息態(tài)磁共振功能連接特征在rs4290270位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥患者臨床表型之間的中介效應(yīng)以第一步所得位點(diǎn)分型數(shù)據(jù)作為自變量(X),作為內(nèi)表型的異常靜息態(tài)磁共振指標(biāo)分別做為中介變量(M),反映臨床表型的量表評分別作為因變量(Y),在R軟件中使用mediate包構(gòu)建中介效應(yīng)模型,以探索風(fēng)險(xiǎn)等位基因、部分腦區(qū)的異常影像學(xué)特征及臨床特征三者之間潛在的聯(lián)系。結(jié)果:1 TPH2基因多態(tài)性與抑郁癥睡眠相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂的關(guān)聯(lián)研究所有被檢測的位點(diǎn)都符合分析要求。在抑郁癥組與健康對照組中,rs4290270位點(diǎn)顯示出關(guān)聯(lián)趨勢(P=0.0167),但是未能通過Bonferroni校正。進(jìn)一步根據(jù)特征性癥狀進(jìn)行分層后,該位點(diǎn)多態(tài)性對抑郁癥早醒癥狀的作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0047;OR=2.0270);風(fēng)險(xiǎn)等位基因型為T)。并且,該位點(diǎn)在非早醒組中未顯示出作用(P=0.1750;OR=1.4890)。2 TPH2基因rs4290270位點(diǎn)多態(tài)性對抑郁癥患者的靜息態(tài)腦功能特征的影響2.1攜帶與不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因型患者靜息態(tài)磁共振功能連接間的差異共158例靜息態(tài)功能核磁共振數(shù)據(jù)通過了數(shù)據(jù)質(zhì)量控制,其中A等位基因型患者組為58例,攜帶T等位基因型組為100例。與A等位基因型組比,攜帶T等位基因組患者右側(cè)SCN到右側(cè)梭狀回(34,-4,-44)和右側(cè)額中回(50,46,4)的FC值增高;左側(cè)SCN到右側(cè)舌回(12,-60,6)和左側(cè)距狀裂(-26,-58,6)的FC值降低。所有結(jié)果均通過Alphasim多重比較校正。2.2攜帶與不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因型患者視覺網(wǎng)絡(luò)功能連接動態(tài)屬性的差異與A等位基因型組比,攜帶T等位基因型組右側(cè)梭狀回(30,-42,-15;P=0.0029)flexibility值在A、攜帶T等位基因組患者間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,通過Bonferroni多重比較校正。視覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)MA值(P=0.031)在組間也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3探討靜息態(tài)磁共振功能連接特征在rs4290270位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥患者臨床表型之間的中介效應(yīng)中介效應(yīng)模型顯示,總效應(yīng)(c=-0.0738,P=0.8550),按遮掩效應(yīng)立論。檢驗(yàn)系數(shù)a(P=0.0008)和b(P=0.0154),二者都顯著。檢驗(yàn)系數(shù)ab,結(jié)果顯示(ab=-0.2654,P=0.0096),95%置信區(qū)間為[-0.5559,-0.05],間接效應(yīng)顯著。直接效應(yīng)不顯著(c’=0.1916,P=0.6427),中介變量按完全中介做結(jié)論。右側(cè)梭狀回flexibility值在rs4290270位點(diǎn)多態(tài)性與認(rèn)知因子分之間起完全中介,但存在遮掩效應(yīng)。結(jié)論:TPH2基因多態(tài)性對抑郁癥睡眠相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂具有一定作用,其風(fēng)險(xiǎn)等位基因?yàn)門。攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因患者SCN與距狀裂周圍皮質(zhì)、舌回、梭狀回和額中回協(xié)同性存在異常,我們推測可能反映機(jī)體對外界信息接收、處理及傳遞過程存在異常。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)梭狀回在模塊化狀態(tài)轉(zhuǎn)變中活躍程度和視覺網(wǎng)絡(luò)動態(tài)模塊化屬性也存在異常�？赡芊从乘婕澳X區(qū)處理復(fù)雜信息動態(tài)轉(zhuǎn)換功能受損,與最終導(dǎo)致的認(rèn)知損害有關(guān),但可能在如前額葉等高級皮層中對機(jī)體認(rèn)知功能存在更加復(fù)雜的代償性調(diào)控機(jī)制。這些異常的腦影像特征可能是抑郁癥出現(xiàn)睡眠相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂的潛在神經(jīng)病理基礎(chǔ)。
【圖文】：

圖 1 兩組患者右側(cè) SCN 與全腦 FC 值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)注：圖 1A 表示右側(cè)梭狀回 peak 點(diǎn)所在腦區(qū)圖示；圖 1B 表示右側(cè)額中回 peak 點(diǎn)所在腦區(qū)圖示；圖中右側(cè) colour bar 代表 t 值，，紅黃色代表增強(qiáng)，藍(lán)綠色代表減弱。

圖 1 兩組患者右側(cè) SCN 與全腦 FC 值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)注：圖 1A 表示右側(cè)梭狀回 peak 點(diǎn)所在腦區(qū)圖示；圖 1B 表示右側(cè)額中回 peak 點(diǎn)所在腦區(qū)圖示；圖中右側(cè) colour bar 代表 t 值，紅黃色代表增強(qiáng)，藍(lán)綠色代表減弱。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R749.4

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本文編號：2702616