【摘要】：妥瑞氏癥(Tourette Disorder,TD),也稱抽動(dòng)穢語綜合征,是一種早發(fā)的神經(jīng)發(fā)育性疾病,主要特征是持續(xù)表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)及發(fā)聲抽動(dòng)。TD在人群中的患病率約為0.3%-0.9%,患者具有很強(qiáng)的性別差異(患者男女比例約為2-4:1)。不及時(shí)治療可能會導(dǎo)致TD患者形成不良性格特征,給患者家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。家系和雙胞胎的研究結(jié)果表明遺傳因素在TD致病機(jī)制中具有重要的作用。此外,本實(shí)驗(yàn)室以及其他研究者的前期工作初步證明稀有變異和/或新發(fā)序列變異具有TD致病風(fēng)險(xiǎn),但尚未對TD的遺傳架構(gòu)進(jìn)行深入的探究。本研究通過分析802個(gè)TD三人家庭的全外顯子組測序數(shù)據(jù)(Whole-exome sequencing,WES),對于TD致病機(jī)制中遺傳因素的貢獻(xiàn)進(jìn)行了探究。與正常對照相比,新發(fā)有害變異顯著地富集于TD單發(fā)家系(三人家庭中僅有孩子患有TD,其父母均沒有抽動(dòng)相關(guān)病史)的患者中。同時(shí),TD單發(fā)家系中的女性患者攜帶更多的新發(fā)有害變異,這表明在TD致病機(jī)制中可能存在女性保護(hù)效應(yīng)(Female protective effect)。本研究利用WES數(shù)據(jù)首次證明在TD患者中新發(fā)拷貝數(shù)變異(Copy number variant,CNV)顯著富集。該結(jié)果在其他399個(gè)TD三人家庭的芯片數(shù)據(jù)中得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證。這些結(jié)果表明TD的遺傳架構(gòu)與其他早發(fā)性精神發(fā)育性疾病,如孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder,ASD)類似。研究結(jié)果表明,在TD單發(fā)家系中,約有9.7%的TD患者至少攜帶了一個(gè)具有TD致病風(fēng)險(xiǎn)的新發(fā)序列變異,約有1.5%的TD患者至少攜帶了一個(gè)具有TD致病風(fēng)險(xiǎn)的新發(fā)拷貝數(shù)變異。因此,單發(fā)家系中約有10%的TD患者攜帶有至少一個(gè)具有TD致病風(fēng)險(xiǎn)新發(fā)變異。利用新發(fā)序列變異的結(jié)果,本研究預(yù)估有483個(gè)基因參與了 TD的致病機(jī)制,并鑒定得到了一個(gè)高可信度的TD致病基因CELSR3(Cadherin EGF LAG Seven-Pass G-Type Receptor 3),兩個(gè)可能的 TD 致病基因 OPA1(OPA1,Mitochondrial Dynamin Like GTPase)和FBN2(Fibrillin 2)。此外,研究結(jié)果顯示細(xì)胞極性相關(guān)的基因通常攜帶有比預(yù)期更多的新發(fā)有害變異,這表明細(xì)胞極性相關(guān)通路可能參與了 TD的致病機(jī)制。與其他精神類疾病研究中檢測到的新發(fā)變異進(jìn)行比較,結(jié)果顯示TD患者和強(qiáng)迫癥(Obsessive-compulsive Disorder,OCD)患者所攜帶的新發(fā)序列變異傾向于影響相似的基因,而TD患者和ASD患者中檢測到的新發(fā)拷貝數(shù)變異也存在顯著交集,這表明這些常見精神類疾病的致病機(jī)制可能共享相同的遺傳因素。綜上所述,本研究的結(jié)果,證明了新發(fā)序列變異和新發(fā)拷貝數(shù)變異都貢獻(xiàn)了 TD的患病風(fēng)險(xiǎn),并為細(xì)胞極性參與TD的致病機(jī)制這一假說提供了證據(jù)支持。這些研究結(jié)果不僅對后續(xù)的樣本收集和遺傳學(xué)研究具有指導(dǎo)意義,還為深入探究TD的遺傳機(jī)制提供了理論依據(jù)。
【圖文】：

運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)通常會演變成更精細(xì)的動(dòng)作，，而發(fā)聲抽動(dòng)則會發(fā)展成短語。大多數(shù)患逡逑者的抽動(dòng)癥狀在１０－１２歲之間表現(xiàn)最嚴(yán)重，隨著年齡的增長，抽動(dòng)的癥狀會逐步減輕逡逑（圖１－１）。統(tǒng)計(jì)顯示，約有四分之三的ＴＤ患者在成年后其抽動(dòng)的癥狀會極大地減輕，逡逑有三分之一的患者成年后抽動(dòng)癥狀完全消失（Ｂｌｏｃｈ邋ａｎｄ邋Ｌｅｃｋｍａｎ，邋２００９）。逡逑５邋邐逡逑４邋八逡逑ＲＥＬＡＴＩＶＥ邋３邋＊邐／邐Ｖ逡逑ＴＩＣ邐／逡逑ＳＥＶＥＲＩＴＹ邐／邐＾逡逑（ＡＲＲＴＳ）邋２邋＿邐／逡逑ｊ邐＾逡逑邐Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ邋ｆｒｏｍ邋Ｍｏｄｅｌ逡逑邐邐｜邐｜邐ｉ邐逡逑０邐５邐１０邐１５逡逑ＡＧＥ邋（ｙ）逡逑圖１－１邋ＴＤ患者的抽動(dòng)癥狀隨著年齡的變化逡逑橫軸代表了患者的年齡變化，縱軸代表了每年父母對于ＴＤ患者抽動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度的打分（０邋＝逡逑沒有抽動(dòng)癥狀，５邋＝抽動(dòng)癥狀最嚴(yán)重）�？梢钥闯觯裕幕颊咴冢保皻q左右其抽動(dòng)癥狀最嚴(yán)重，隨后隨逡逑著年齡的增長，抽動(dòng)的癥狀也逐漸減輕。ＡＲＲＴＳ邋＝邋Ａｎｎｕａｌ邋ｒａｔｉｎｇ邋ｏｆ邋ｒｅｌａｔｉｖｅ邋ｔｉｃ邋ｓｅｖｅｒｉｔｙ。本圖來自逡逑于（Ｂｌｏｃｈ邋ａｎｄ邋Ｌｅｃｋｍａｎ，邋２００９）。逡逑３逡逑

采用超過邋１０００邋家來自邋ＳＳＣ邋（Ｓｉｍｏｎｓ邋Ｓｉｍｐｌｅｘ邋Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）邋（Ｆｉｓｃｈｂａｃｈ邋ａｎｄ邋Ｌｏｒｄ，逡逑２０１０）中的單發(fā)家系作為本研究的對照樣本。與ＴＤ樣本有所不同，所有來自于ＳＳＣ逡逑的單發(fā)家系均為四人家庭（Ｑｕａｒｔｅｔ）（圖２－２），其中只有一個(gè)孩子為先證者，另一個(gè)孩逡逑子以及父母均為健康個(gè)體。這種四人家庭的對照樣本不僅能提供了健康樣本作為正逡逑常對照（未患病父母和未患病孩子組成的三人家庭），由于ＡＳＤ中遺傳學(xué)上的研究已逡逑經(jīng)相對深入，還可以利用由未患病父母和先證者組成的三人家庭作為正對照以驗(yàn)證逡逑本研究所采用方法的有效性。逡逑圖２－２四人單發(fā)家系的組成逡逑２４逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R749

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本文編號：2699691