【摘要】：目的：觀察自行研發(fā)的β片層阻斷肽H102對(duì)APP轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活后引發(fā)的炎性反應(yīng)的影響,探討H102對(duì)AD的治療作用及可能的機(jī)制。 方法：選用APP695V717I轉(zhuǎn)基因小鼠AD模型,將其分為H102給藥組及模型組,設(shè)同月齡同背景C57BL/6J小鼠為正常對(duì)照組。在給藥4周后采用Morris水迷宮、免疫組織化學(xué)、western b1ot及圖像分析技術(shù)等檢測(cè)手段,觀察測(cè)定各組小鼠行為學(xué)變化和腦內(nèi)炎性因子iNOS、IL-1β和TNF-a的含量和表達(dá)水平。 結(jié)果：模型組較正常對(duì)照組逃避潛伏期明顯延長(zhǎng),初始角增大(P0.01)；給藥組逃避潛伏期較模型組明顯縮短,初始角縮小,平臺(tái)所在象限停留時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P0.05,P0.01)；H102組與正常對(duì)照組相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；模型組小鼠腦內(nèi)iNOS、IL-1β及TNF-a的表達(dá)水平及含量較正常組增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；給藥組小鼠腦內(nèi)iNOS、IL-1β及TNF-α的表達(dá)水平及含量較模型組減少且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；H102與對(duì)照組相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 結(jié)論：H102對(duì)APP轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠腦內(nèi)炎性反應(yīng)的干預(yù)是起到抑制作用的,機(jī)制可能是通過(guò)阻止Aβ的形成及減輕其所致的神經(jīng)毒性,進(jìn)而降低腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活后對(duì)炎性反應(yīng)因子的釋放,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),改善腦內(nèi)微環(huán)境,從多方面阻止AD病理發(fā)展,提高神經(jīng)可塑性,從而改善學(xué)習(xí)記憶能力。
【圖文】：

(又稱小分子伴O�，minichaperone)兩個(gè)方面[丨8]。這里我們主要對(duì)后者進(jìn)行討論。一般來(lái)說(shuō)，引起PCD的蛋白質(zhì)與正常蛋白質(zhì)同時(shí)存在機(jī)體內(nèi)，至少部分蛋白質(zhì)具有正確折疊的空間構(gòu)象，并以正常形態(tài)釋放[19]? PCD的特征事件是一種正常蛋白質(zhì)二級(jí)和/或三級(jí)結(jié)構(gòu)的變化，一級(jí)結(jié)構(gòu)不變。構(gòu)象改變可能通過(guò)產(chǎn)生毒性，或缺乏相應(yīng)的天然折疊蛋白質(zhì)的生物功能來(lái)促進(jìn)疾病的產(chǎn)生丨29](圖1)。PCD涉及的蛋白質(zhì)沒(méi)有明顯的序列或者結(jié)構(gòu)同源性，但都具有至少可以采用兩種不同的穩(wěn)定構(gòu)象的內(nèi)在能力。大多數(shù)PCD中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)富于P片層結(jié)構(gòu)。P片層是普遍存在于蛋白質(zhì)中的重復(fù)出現(xiàn)的二級(jí)結(jié)構(gòu)之一，可以通過(guò)在多肽鏈中NH和CO基團(tuán)間的氧鍵，形成交互的多肽裙皺鏈。在a螺旋中，氧鍵存在于同一條鏈的基團(tuán)之間，而P片層中氫鍵在兩條鏈之間。由于第二個(gè)P鏈可以來(lái)自同一蛋白質(zhì)的不同區(qū)域或者干脆來(lái)自不同分子，P片層的構(gòu)象常常通過(guò)蛋白質(zhì)的寡聚化或聚集達(dá)到穩(wěn)定。實(shí)際上，大多數(shù)PCD中，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)自我聯(lián)合，喪失其生物學(xué)功能，引起或隨后發(fā)生類(lèi)似淀粉樣變性的聚集物，沉積于多種器官，造成組織損傷和器官功能障礙。

圖3. P淀粉樣蛋白與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作W引發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖丨39]五年前，我們開(kāi)始對(duì)AP的構(gòu)象、形成和集聚等特點(diǎn)及其對(duì)AD的影響進(jìn)行前期研究，并得到了天津市科技計(jì)劃的經(jīng)費(fèi)支持，工作中我們根據(jù)AP的化學(xué)結(jié)構(gòu)、形成過(guò)程和聚集原理，，利用計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，通過(guò)藥物祀物的三維立體顯示，設(shè)計(jì)出6條期望能與P淀粉樣蛋白單體（Apl-42)特異結(jié)合、穩(wěn)定其正常空
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16

【參考文獻(xiàn)】

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