【摘要】：學(xué)習(xí)記憶是哺乳動物大腦的高級神經(jīng)生理活動。然而,隨著年齡的增長,學(xué)習(xí)記憶能力會出現(xiàn)逐漸下降,此時如果不加以干預(yù)會導(dǎo)致老年性癡呆癥的出現(xiàn)。隨著人口老年化的加劇,癡呆患者發(fā)病率明顯提高,給患者家庭和社會造成很大的負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又叫老年性癡呆,是老年期癡呆最常見的一種類型,是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病,起病隱襲,呈慢性進(jìn)行性發(fā)病。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶和認(rèn)知功能障礙、語言障礙及人格改變等神經(jīng)精神癥狀,嚴(yán)重影響社交及生活能力。因此,研發(fā)藥物對AD的早期干預(yù)是目前醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的研究熱點之一,具有積極的社會意義,對創(chuàng)建和諧社會具有積極的推動作用。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前對于AD的治療藥物不管從種類還是從療效上看都十分有限,以對癥治療為主,尚無特效藥。30多年前提出的膽堿能學(xué)說仍是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。近年來油酰乙醇胺(oleoylethanolamide,OEA)在腦內(nèi)的功能逐漸引起人們的重視,先前的研究表明OEA對腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用。然而,OEA在腸道中會分解成油酸和乙醇胺,不具有口服活性。Z-十八碳-9-烯-丙磺胺(N15)是OEA的結(jié)構(gòu)類似物,其可激活PPARα/Y雙靶點,并且具有抗水解活性。乙酰膽堿是目前發(fā)現(xiàn)的與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切相關(guān)的一種神經(jīng)遞質(zhì),其作為神經(jīng)遞質(zhì)存在于膽堿能神經(jīng)元的囊泡中,一旦釋放則在細(xì)胞間隙內(nèi)被膽堿酯酶迅速水解為膽堿和乙酸,因此測定大腦皮層和海馬中的乙酰膽堿含量可以判斷小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。突觸可塑性相關(guān)蛋白與突觸的可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)以及神經(jīng)營養(yǎng)因子傳送密切相關(guān),對學(xué)習(xí)記憶研究具有重要意義。目的:明確Z-十八碳-9-烯-丙磺胺(簡稱N15)對癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的改善作用,對其治療機(jī)制進(jìn)行探索,為阿爾茨海默病的臨床治療提供新的候選藥物。方法:1、使用Morris水迷宮法測試N15對東莨菪堿所致癡呆小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力的影響。2、水迷宮實驗結(jié)束后,取海馬組織進(jìn)行ACh、AChE測定和real-time PCR實驗,檢測海馬組織中神經(jīng)營養(yǎng)因子3(NT-3)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、突觸素(SYP)、生長相關(guān)蛋白(GAP-43)基因的表達(dá)水平。結(jié)果:1、Morris水迷宮實驗結(jié)果表明,N15可以改善東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙;2、海馬組織ACh、AChE測定結(jié)果表明,與模型組相比,N15給藥組ACh水平升高,而AChE活性顯著降低。Real-time PCR實驗結(jié)果顯示,N15給藥組中NT-3、BDNF、SYP、GAP-43的表達(dá)水平與模型組相比顯著增高。結(jié)論:1、N15顯著改善東莨菪堿誘導(dǎo)小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能;2、N15改善學(xué)習(xí)記憶的作用機(jī)制可能與提高膽堿能系統(tǒng)功能,促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)和增強(qiáng)突觸可塑性相關(guān)。
【圖文】：

ＯＥＡ作為ＰＰＡＲａ的內(nèi)源性激動劑，其通過激活ＰＰＡＲａ信號途徑刺激脂解逡逑和抑制動脈粥樣硬化斑塊形成。近年來ＯＥＡ在腦內(nèi)的功能逐漸引起人們的重視，逡逑廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院先前的研究己經(jīng)表明ＯＥＡ對腦缺血具Q嚿窬；ぷ饔茫郟矗常蕁Ｈ歡義希希牛獵誄Φ樂謝岱紙獬捎退岷鴕掖及罰瘓哂鋅詵钚�。２０１５年厦门大学医学辶x顯夯∫窖Р墾蟹⒑銑閃碩悅桿獗卸鑰剮緣模希牛晾嗨莆鏌唬冢頌跡梗義媳鹹胺（Ｚ－ｏｃｔａｄｅｃａ－９－ｅｎｅ－ｐｒｏｐａｎｅ邋ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ，簡稱邋Ｎ１５）邋［４４］。Ｎ１５邋作為邋ＯＥＡ逡逑的結(jié)構(gòu)類似物yL經(jīng)保護(hù)作用明確，并且其治療腦缺血時間窗比ＯＥＡ校，，降低腦逡逑水腫程度及血腦屏障（ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ，邋ＢＢＢ）的通透性比ＯＥＡ強(qiáng)。另外，與逡逑ＯＥＡ相比其溶解性好，不易被胃腸道消化降解。我們將Ｎ１５用于改善癡呆模型逡逑小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，其有望成為預(yù)防和治療ＡＤ的有效藥物。逡逑因此推斷，０ＥＡ類似物Ｎ１５有可能成為治療ＡＤ的藥物，對其影響ＡＤ的逡逑作用及機(jī)制的研究十分必要。逡逑１．２．４邋Ｎ１５的合成逡逑

作用及機(jī)制的研究十分必要。逡逑１．２．４邋Ｎ１５的合成逡逑Ｎ１５是由廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院合成（圖１．１）：逡逑0邋＂、逡逑°邋°逡逑ＯＥＡ邐Ｎ１５逡逑ＯＥＡ化學(xué)結(jié)構(gòu)邐Ｎ１５化學(xué)結(jié)構(gòu)逡逑圖１．１邋ＯＥＡ和Ｎ１５的結(jié)構(gòu)式逡逑Ｎ１５合成（圖１．２）如下（方案）：逡逑將懸浮在ｌｍｌ二氯甲烷中的２．４邋ｍｍｏｌ邋（０．３４０邋ｇ）邋２－內(nèi)烷硫酰滴加到二氯甲逡逑烷（１０邋ｍｌ）的溶液屮，該溶液包括２．０邋ｍｏｌ邋（０．５３０邋ｍｇ）油酸，？滴Ｎ，邋Ｎ－二甲逡逑基甲酰胺（ＤＭＦ）和３邋ｍｍｏｌ邋（０．３０５邋ｇ，０．４邋ｍｌ）三乙胺。將溫度保持在低于０°Ｃ３０逡逑分鐘，隨后在室溫下攪拌３小時。將反應(yīng)混合物用１邋ｍｏｌ邋ＨＣ１洗滌，直到ｐＨ為逡逑３，然后用二氯甲烷萃取三次。存機(jī)Ｍ用飽和ＮａＨＣ０３水溶液洗滌，用飽和ＮａＣＩ逡逑７逡逑
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R749.16

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2678413