【摘要】：背景阿爾茲海默癥(Alzheimer disease,AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一,涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,嚴重影響患者的生活。因此研究AD的發(fā)病機制至關(guān)重要。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)之前一直被認為是沒有功能的RNA,近年來研究發(fā)現(xiàn)lncRNA同樣具有調(diào)控功能,也有相關(guān)的研究表明lncRNA同樣在AD的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。P301S小鼠表達人微管相關(guān)蛋白tau的P301S突變體,該突變體比內(nèi)源性的tau蛋白表達高5倍。P301S小鼠腦中高度磷酸化、不溶性的tau蛋白隨著年齡的增加而積累,形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT),表現(xiàn)出與人類類似的AD病理學(xué)特征:雙螺旋纏繞的細絲結(jié)構(gòu),多見于海馬、顳葉內(nèi)側(cè)、內(nèi)嗅皮層。目前,P301S小鼠廣泛應(yīng)用于AD的機制及防治研究中,但關(guān)于lncRNA在該模型中的變化特點尚不清楚。目的通過基因芯片篩選出P301S小鼠和C57小鼠海馬組織中表達差異的lncRNA和mRNA,探討lncRNA在AD的發(fā)生和發(fā)展過程中可能起到的作用,并篩選出與AD發(fā)病機制以及治療相關(guān)的lncRNA。材料與方法獲取P301S小鼠(12月,雄性,n=3)和C57小鼠(12月,雄性,n=3)的海馬組織。為了篩選出與AD病理特征相關(guān)的lncRNA,用芯片檢測lncRNA和mRNA的表達,并篩選出差異的lncRNA和mRNA。挑選2個lncRNA用實時熒光定量PCR實驗驗證芯片數(shù)據(jù)的可靠性。進行差異基因的GO和Pathway分析,lncRNA-mRNA共表達分析和lncRNA的cis和trans分析來預(yù)測lncRNA的功能,找到與AD病理特征相關(guān)的lncRNA。結(jié)果通過對芯片數(shù)據(jù)進行分析,發(fā)現(xiàn)有600個差異表達的mRNA,其中有417個mRNA上調(diào)表達,183個下調(diào)表達。249個差異表達的lncRNA,其中有124個lncRNA表達上調(diào),125個表達下調(diào)。LncRNA AK037626、AK142533、NONMMUT133213.1、XR_377567和NONMMUT032070.2可能直接或者間接地調(diào)控Pgap3、Pgbd1和Phip的表達。另外trans調(diào)控預(yù)測顯示lncRNA NONMMUT084550.1、AK089376、NONMMUT080626.1、AK037439和ENSMUST00000188850可能受轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor,TF)的調(diào)控。結(jié)論LncRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,可能通過多種生物學(xué)過程參與AD的發(fā)病過程。本課題通過生物信息學(xué)分析方法預(yù)測到lncRNA AK037626、AK142533、NONMMUT133213.1、XR_377567和NONMMUT032070.2AK037626、AK142533,NONMMUT133213.1、XR_377567和NONMMUT032070.2可能和AD相關(guān),為進一步揭示lncRNA在AD神經(jīng)退變過程中發(fā)揮的作用提供了關(guān)鍵依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R749.16

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本文編號：2664395