【摘要】： 精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病,多數病人終身不愈。不論文化背景或是地理位置怎樣,世界上所有地區(qū)人群的發(fā)病率沒有很大差異,均為1%左右。大量的雙生子、寄養(yǎng)子和家系研究的數據表明在精神分裂癥的發(fā)病過程中遺傳因素有很重要的作用,多年來為了尋找提高精神分裂癥風險的DNA序列上的突變已付出了巨大的努力,然而該病的遺傳方式非常復雜,并不符合簡單的孟德爾遺傳規(guī)律,使得遺傳分析至今還沒有獲得令人滿意的結果。目前鑒定精神分裂癥易感基因最主要的方法是連鎖分析、關聯(lián)(連鎖不平衡)分析,人們發(fā)現精神分裂癥并不是單基因遺傳病,而可能是多個微效或中效基因共同作用的多基因疾病,并且還受到環(huán)境因素的很大影響。人們于是提出了許多理論來解釋精神分裂癥的發(fā)病機理。 細胞凋亡在神經發(fā)育方面的作用使它成為精神分裂癥發(fā)病機制中可能的重要因素。Gelsolin是細胞凋亡機制中下游主要效應酶caspase-3的底物,有研究報道發(fā)現gelsolin具有抗細胞凋亡的特性,這個特性是跟它對肌動蛋白細胞骨架的作用相關的。而且,Hakak et al在精神分裂癥患者及正常對照的后側前額葉皮質中所作的基因表達實驗揭示了,患者中GSN的表達顯著下調(P值為0.0033)。這些線索都提示GSN可能與精神分裂癥相關。所以,我們在中國漢族人群中檢測了GSN與精神分裂癥的關聯(lián)。實驗在493個三口之家樣本中進行,運用等位基因特異性PCR技術分析研究了該基因的三個SNPs位點。不論從單個位點分析,還是從單倍型分析,我們都沒能找到GSN與精神分裂癥在中國漢族人群中相關的有效證據。 長期以來,多巴胺(Dopamine,DA)機能亢進假說一直主導著精神分裂癥病因學的研究;最近10年,也有越來越多的證據開始支持精神分裂癥與涉及谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate,NMDA)的谷氨酸傳遞失調相關。磷酸化作用的平衡過程是谷氨酸信號通路與多巴胺信號通路彼此相互協(xié)作相互影響的過程之一,其中,鈣調神經磷酸酶(Calcineurin,CN)起到很關鍵的作用。CN是一種活性受Ca2+/CaM調節(jié)的Ser/Thr磷酸酶,也叫PP2B,在生物各組織中廣泛存在,而大腦中含量最高。Gerber等人在來自美國及南部非洲的410個三口之家中用關聯(lián)分析的方法,研究了編碼CN的基因以及編碼與CN相互作用的某些蛋白的基因,結果發(fā)現PPP3CC顯示出與精神分裂癥相關。而且,PPP3CC在染色體上的位置8p21.3正是精神分裂癥熱點候選區(qū)域,也被薈萃分析所支持。于是,我們在大規(guī)模的中國漢族樣本中,選取了較為密集的SNPs位點,來做關于PPP3CC的關聯(lián)分析。首先,有來自安徽、廣西和黑龍江的1399個精神分裂癥患者與1255個健康對照樣本在病例—對照實驗中被檢測了9個多態(tài)性位點(SNPs),但是經過仔細分析后的結果顯示任何一個SNP在病人與對照之間的基因型頻率分布都無顯著差異,這與Gerber先前研究的結果并不一致。為了能夠做出更為肯定的結論,我們又收集了來自上海和吉林的漢族人群,選取了出現在Gerber研究中和我們自己之前研究中的3個位點及一個新加入的位點,做新一輪的關聯(lián)分析。包括以619個患者與601個對照為樣本的病例—對照實驗以及以352個三口之家為樣本的TDT檢測。2項實驗在分析后均顯示與我們之前的研究相一致的陰性結果。鑒于我們所使用的2個大樣本量人群,以及總共研究的11個位點,我們能夠比較肯定地將PPP3CC基本排除于中國漢族人群精神分裂癥易感基因的范疇。
【圖文】：

其他可能致病環(huán)境因子還有溫度，陽光以及由于人口密度過大造成的心理壓力，其結果仍需驗證。目前大多數的研究表明分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時并發(fā)癥的發(fā)生較多。Goodman(1988)[13]指出產科并發(fā)癥使發(fā)生精神分裂癥的增加至少1%，認為是精神分裂癥導致了產科并發(fā)癥。另外酒精會對胚胎發(fā)育性影響，導致一些見于精神分裂癥的改變（如遷移缺損，，皮質容積減少）。在期受到病毒感染的胎兒，其成年后發(fā)生精神分裂癥的機率明顯高于對照組，孕圍產期的合并癥，也使本病的發(fā)病率提高。在軀體疾病或分娩之后發(fā)生精神分是很常見的現象，可能是心理性生理性應激的非特異性影響。部分患者在腦外或感染性疾病后發(fā)��；有報告在精神分裂癥患者的腦脊液中發(fā)現病毒性物質；期內病情加重等軀體因素都可能是誘發(fā)因素，但在精神分裂癥發(fā)病機理中的價待進一步證實。圖１－１是一張顯示環(huán)境因素與精神分裂癥發(fā)病風險之間相互關系的圖表。

（二） 遺傳因素支持遺傳因素在精神分裂癥發(fā)病機理中起重要作用的主要證據來Gottesman II 在 1991 年時候做的里程碑式的綜合研究。我們將會看到，精神分所表現出的家族集聚性（FamilialAggregation）是由于遺傳基因的相似性而不是相似的生活環(huán)境和生活經歷所決定。我們認為精神分裂癥與冠心病（Coronary disease）、智力發(fā)育遲緩（Mental Retardation）和糖尿�。―iabetes）等相似是一見復雜遺傳疾病，而不是像亨廷頓氏�。℉untington’s Disease-HD）、苯丙尿（Phenylketonuria-PKU）等傳遞方式符合孟德爾隱性（HD）和顯性遺傳模式（P的罕見遺傳疾病Gottesman II(1991 年)通過對以往幾乎所有家系、孿生子和寄養(yǎng)子研究的綜析，將精神分裂癥在不同人群中的終身患病率總結為下圖（圖 1-2 ）
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R749.3

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