【摘要】：背景阿爾茲海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年癡呆最常見(jiàn)的類型,是一種嚴(yán)重?fù)p害患者記憶和認(rèn)知功能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2015年公布的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,世界范圍內(nèi)已有超過(guò)47,000,000人罹患老年癡呆,并且這一數(shù)字預(yù)計(jì)將在2050年增長(zhǎng)至三倍。阿爾茲海默病在世界范圍內(nèi),給社會(huì)造成巨大的健康風(fēng)險(xiǎn)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而目前尚無(wú)明確有效的根治方法。腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(amyloid-β peptide,Aβ)的異常增多與過(guò)度沉積是AD的主要病因與病理學(xué)特征。Aβ的增多與沉積可以引起中樞系統(tǒng)神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激以及神經(jīng)細(xì)胞自噬功能異常等病理學(xué)反應(yīng)。這些病理反應(yīng)不僅可以提示AD腦內(nèi)的神經(jīng)損傷情況,同時(shí)還會(huì)反向加重Aβ在腦內(nèi)的增多與沉積。所以,針對(duì)AD不同的病理學(xué)反應(yīng),尋找有效的治療方法,成為目前亟待解決的問(wèn)題。許多研究表明,干細(xì)胞治療可能成為治療AD的有效途徑。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)因其來(lái)源廣泛、低免疫原性和較高的自我修復(fù)作用,成為干細(xì)胞治療中的理想選擇。在我們團(tuán)隊(duì)過(guò)去進(jìn)行的研究中,已經(jīng)證實(shí)人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(human umbilical cord mesenchymal stem cell,hucMSC)在AD小鼠模型中可以有效減輕Aβ在腦內(nèi)的異常沉積并且緩解其神經(jīng)炎癥反應(yīng)。然而,hucMSC在臨床應(yīng)用中,具有運(yùn)輸難度大、難以保持其生物學(xué)活性、其作用成分量化困難等局限性,因此,我們需要尋找一種可以模仿hucMSC功能同時(shí)規(guī)避其局限性的有效“脫細(xì)胞”治療方法。近年來(lái),外泌體作為一個(gè)新型細(xì)胞外囊泡進(jìn)入人們視野,由于其攜帶多種生物學(xué)活性物質(zhì)且具有細(xì)胞間交流功能,科學(xué)家們預(yù)測(cè),外泌體可能會(huì)成為理想的“脫細(xì)胞”治療手段。大批研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證實(shí),人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體(hucMSC-exosomes)由于具有特殊的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)特征,因而參與了多種疾病的發(fā)生、進(jìn)程以及臨床治療。HucMSC-exosomes是一種人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的微小膜泡,具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu),直徑大約為30-150 nm,可以攜帶和傳遞人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的重要的信號(hào)分子,如RNA、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)等�？梢耘c來(lái)源于不同組織、器官的細(xì)胞形成細(xì)胞間信息傳遞系統(tǒng),在增殖分化、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激等途徑發(fā)揮重要作用。在臨床應(yīng)用中,hucMSC-exosomes除具有人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞所有優(yōu)勢(shì)外,還可以規(guī)避其臨床應(yīng)用中的局限性。HucMSC-exosomes易于量化、儲(chǔ)存和運(yùn)輸。另外,hucMSC-exosomes被證實(shí)可以通過(guò)血腦屏障(blood-brain barrier,BBB),實(shí)現(xiàn)外周循環(huán)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞間信息傳遞。然而,hucMSC-exosomes是否具有對(duì)AD的治療作用,以及其作用機(jī)制仍然未知。它是否可以有效減輕A β在腦內(nèi)的沉積?是否可以有效緩解AD的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激呢?目的依據(jù)上述背景,本研究主要探究:1.對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行hucMSC-exosomes尾靜脈注射,觀察hucMSC-exosomes對(duì)小鼠認(rèn)知功能和腦內(nèi)A β沉積的改善作用。2.HucMSC-exosomes是否能通過(guò)改善神經(jīng)炎癥,從而促進(jìn)A β的清除,發(fā)揮對(duì)AD的治療作用。3.hucMSC-exosomes是否能通過(guò)改善氧化應(yīng)激損傷,從而減少Aβ生成,發(fā)揮對(duì)AD治療作用。實(shí)驗(yàn)方法1.取足月剖宮產(chǎn)胎兒的臍帶組織,分離華通氏膠,培養(yǎng)原代人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞,并進(jìn)行傳代擴(kuò)增。留取第3-5代細(xì)胞培養(yǎng)上清,提取hucMSC-exosomes,并進(jìn)行hucMSC-exosomes的電子顯微鏡形態(tài)學(xué)觀察、表面標(biāo)志物CD9和CD63的Western Blot檢測(cè)。2.為探究hucMSC-exosomes對(duì)AD動(dòng)物模型的治療作用,將6-7月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠分為hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組,注射組給予hucMSC-exosomes尾靜脈注射(30μg/只),對(duì)照組給予同體積對(duì)照組溶液(100μl/只),每?jī)尚瞧谧⑸湟淮?連續(xù)注射四次后,采用Morris水迷宮法檢測(cè)hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組小鼠以及野生組C57小鼠學(xué)習(xí)與記憶水平。硫黃素染色法檢測(cè)hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組小鼠腦內(nèi)老年斑沉積情況,ELISA法檢測(cè)hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組小鼠腦內(nèi)可溶性A β水平,Western Blot檢測(cè)hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組小鼠腦內(nèi)NEP、IDE、BACE1、AβPP和CTFβ的含量。3.為明確hucMSC-exosomes是否可以緩解AD動(dòng)物模型中樞系統(tǒng)神經(jīng)炎癥,采用免疫熒光染色法和熒光定量PCR法檢測(cè)小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活情況。ELISA法檢測(cè)小鼠外周血及腦內(nèi)炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-10和TGF-β的含量。4.為進(jìn)一步探究hucMSC-exosomes是否可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活,體外培養(yǎng)BV2細(xì)胞,并用A β處理形成AD小膠質(zhì)細(xì)胞模型,分為hucMSC-exosomes治療組和對(duì)照組,hucMSC-exosomes治療組培養(yǎng)基中給予hucMSC-exosomes(30μg/ml)處理24小時(shí),用免疫熒光法和熒光定量PCR檢測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞激活情況,ELISA檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-10和TGF-β的含量。5.為明確hucMSC-exosomes是否可以改善AD動(dòng)物模型得腦內(nèi)氧化應(yīng)激損傷,采用還原型谷胱甘肽(GSH)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)檢測(cè)試劑盒檢測(cè)治療組和對(duì)照組小鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激損傷。6.為進(jìn)一步探究hucMSC-exosomes在體外對(duì)神經(jīng)細(xì)胞AD模型氧化應(yīng)激的改善作用,采用Aβ處理的SH-SY5Y細(xì)胞,分為hucMSC-exosomes治療組、對(duì)照組和空白對(duì)照組,hucMSC-exosomes治療組培養(yǎng)基中給予hucMSC-exosomes處理24小時(shí),采用CCK-8試劑盒檢測(cè)細(xì)胞活性,GSH/GSSG、GPX、SOD、MDA檢測(cè)試劑盒檢測(cè)三組細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.HucMSC-exosomes尾靜脈注射對(duì)APP/PS1小鼠的治療作用1.1在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中,hucMSC-exosomes注射組小鼠相比于對(duì)照組,潛伏期縮短,穿越平臺(tái)次數(shù)增多,并且在平臺(tái)所在象限停留的時(shí)間更久。與野生組小鼠相比,hucMSC-exosomes注射組小鼠的潛伏期在第2、3天仍然較長(zhǎng),但第4、5天就表現(xiàn)為無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而且在記憶測(cè)試中,hucMSC-exosomes注射組小鼠穿越平臺(tái)的次數(shù)和在平臺(tái)象限的停留時(shí)間,也與野生組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上結(jié)果表明,hucMSC-exosomes尾靜脈注射改善了AD小鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶功能。1.2我們對(duì)AD小鼠的腦冰凍切片進(jìn)行硫黃素染色,結(jié)果顯示,相比于對(duì)照組,hucMSC-exosomes注射組小鼠腦皮層區(qū)和海馬區(qū)內(nèi)老年斑面積有所減少。ELISA法檢測(cè)兩組小鼠腦內(nèi)可溶性Aβ1-40和Aβ1-42的水平,相比對(duì)照組,hucMSC-exosomes注射組小鼠腦內(nèi)可溶性Aβ1-40和Aβ1-42的水平降低。以上結(jié)果表明,hucMSC-exosomes尾靜脈注射減少了 AD小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊的沉積,并且降低了可溶性Aβ的水平。2.HucMSC-exosomes可以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥,促進(jìn)Aβ的清除2.1我們采用Western Blot法檢測(cè)hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組小鼠腦內(nèi)NEP、IDE的含量,hucMSC-exosomes注射組小鼠腦內(nèi)NEP、IDE含量增多。以上結(jié)果表明,hucMSC-exosomes尾靜脈注射促進(jìn)了Aβ的降解。2.2我們采用Iba-1免疫熒光染色,檢測(cè)hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)和皮層區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量,結(jié)果顯示,hucMSC-exosomes注射組小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)減少。采用熒光定量PCR法檢測(cè)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物 YM-1、Arg-1、MRC1、FIZZ1 和 CD163 水平,結(jié)果顯示hucMSC-exosomes注射組小鼠腦內(nèi)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞明顯多于對(duì)照組。采用ELISA法檢測(cè)小鼠外周血及腦組織內(nèi)炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-10和TGF-β的含量,結(jié)果顯示,hucMSC-exosomes注射組小鼠外周血及腦組織內(nèi)促炎因子IL-1β、TNF-α含量較對(duì)照組減少,抗炎因子IL-10和TGF-β的含量較對(duì)照組增加。以上結(jié)果表明,hucMSC-exosomes尾靜脈注射促進(jìn)了小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞替代激活,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,減輕神經(jīng)炎癥。2.3我們使用Aβ25-35 peptide(20μmol/L)刺激BV2細(xì)胞,建立體外小膠質(zhì)細(xì)胞AD模型,并將細(xì)胞分為hucMSC-exosomes治療組(30μg/ml,24小時(shí))和對(duì)照組,用免疫熒光法檢測(cè)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞表面標(biāo)志物Ym1,熒光定量PCR檢測(cè)兩組細(xì)胞內(nèi)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞表面標(biāo)志物Arg1和Ym1的含量,結(jié)果均顯示hucMSC-exosomes治療組細(xì)胞替代激活增多。采用ELISA試劑盒檢測(cè)兩組BV2細(xì)胞培養(yǎng)上清內(nèi)炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-10和TGF-β的含量,結(jié)果顯示hucMSC-exosomes治療組細(xì)胞培養(yǎng)上清內(nèi)促炎因子IL-1β、TNF-α含量較對(duì)照組減少,抗炎因子IL-10和TGF-β的含量較對(duì)照組增加。以上結(jié)果表明hucMSC-exosomes可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞替代激活,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。3.HucMSC-exosomes在體內(nèi)外均可改善AD氧化應(yīng)激,減少Aβ的生成3.1我們采用Western Blot法檢測(cè)hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組小鼠腦內(nèi)BACE1、AβPP和CTFβ的含量,結(jié)果顯示hucMSC-exosomes注射組小鼠腦內(nèi)BACE1含量減少,CTFβ含量降低。以上結(jié)果表明,hucMSC-exosomes尾靜脈注射減少了Aβ的生成。3.2我們采用還原型谷胱甘肽(GSH)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)檢測(cè)試劑盒檢測(cè)hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組小鼠腦組織內(nèi)氧化應(yīng)激水平,結(jié)果可見(jiàn)hucMSC-exosomes注射組小鼠腦組織內(nèi)GSH/GSSG比值、GPX、SOD含量均相對(duì)于對(duì)照組增加,MDA水平降低。以上結(jié)果表明hucMSC-exosomes尾靜脈注射減輕了AD小鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激損傷。3.3體外CCK-8實(shí)驗(yàn)顯示hucMSC-exosomes干預(yù)可提高SH-SY5Y AD模型的細(xì)胞活性,另外GSH/GSSG、GPX、SOD、MDA檢測(cè)試劑盒檢測(cè)結(jié)果顯示,hucMSC-exosomes體外干預(yù)可以改善AD神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激。結(jié)論1.HucMSC-exosomes尾靜脈注射可以改善AD小鼠認(rèn)知功能,降低AD小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊沉積和可溶性Aβ水平。2.HucMSC-exosomes在體內(nèi)外均可以改善AD氧化應(yīng)激損傷,提高細(xì)胞活力,降低AD小鼠腦內(nèi)AβPP分解酶(BACE1)的含量,減少Aβ生成。3.HucMSC-exosomes可以在體內(nèi)外抑制神經(jīng)炎癥,并且促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞替代激活,發(fā)揮抗炎作用,同時(shí)提高AD小鼠腦內(nèi)Aβ水解酶NEP、IDE含量,促進(jìn)Aβ的降解,從而減少腦內(nèi)Aβ含量。意義本課題的研究使我們明確了hucMSC-exosomes在改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能和Aβ沉積中的作用,并且從神經(jīng)炎癥及氧化應(yīng)激方面探索了其治療機(jī)制。為進(jìn)一步探索hucMSC-exosomes在治療AD中的應(yīng)用,提供了重要幫助。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R749.16

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8 韓光春;阿爾茲海默病外周血轉(zhuǎn)錄組擾動(dòng)分析和基因組罕見(jiàn)變異關(guān)聯(lián)分析[D];中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所;2014年

9 白周現(xiàn);基于組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析的阿爾茲海默病研究[D];中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所;2016年

10 姚志軍;輕度認(rèn)知障礙和阿爾茲海默病腦形態(tài)異常的磁共振影像研究[D];蘭州大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李文晶;苯二氮?類藥物使用對(duì)阿爾茲海默病發(fā)病影響的Meta分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2019年

2 李桂林;泛素特異性蛋白酶USP25在阿爾茲海默病發(fā)生發(fā)展中的作用[D];廈門(mén)大學(xué);2018年

3 卓奕楠;基于機(jī)器學(xué)習(xí)的阿爾茲海默病自動(dòng)分類、檢索及預(yù)測(cè)的研究[D];深圳大學(xué);2018年

4 霍蕓;溫脾通絡(luò)開(kāi)竅Ⅱ號(hào)方治療陽(yáng)虛痰阻型阿爾茲海默病的臨床療效研究[D];廣西中醫(yī)藥大學(xué);2018年

5 王玉駿;梔子酰胺A衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗阿爾茲海默病活性研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 王雨婷;阿爾茲海默病文獻(xiàn)可視化平臺(tái)的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)[D];合肥工業(yè)大學(xué);2018年

7 朱曉雅;基于多模態(tài)影像的阿爾茲海默病分類[D];電子科技大學(xué);2018年

8 余圓圓;白果毒/效成分及白果對(duì)阿爾茲海默病的干預(yù)作用研究[D];江蘇大學(xué);2017年

9 蔣震;七氟烷對(duì)APP/PS1阿爾茲海默病模型小鼠認(rèn)知功能的影響及其作用機(jī)制[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

10 陳美霞;利用偏差振幅識(shí)別與分析阿爾茲海默病的候選基因[D];四川師范大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：2635189