【摘要】：研究背景：抑郁癥以顯著而持久的情緒低落為主要臨床特征。時(shí)點(diǎn)患病率為1.9%—4.5%,終生患病率為3.3%—6.87%。1990年的調(diào)查顯示抑郁癥疾病負(fù)擔(dān)占神經(jīng)精神疾病負(fù)擔(dān)的6.2%,直到2020年該疾病負(fù)擔(dān)還在繼續(xù)增加。抑郁癥除帶來(lái)巨大的疾病負(fù)擔(dān)和家庭負(fù)擔(dān)外,嚴(yán)重者還可影響家庭安定和社會(huì)秩序,更有甚者會(huì)危害社會(huì)治安。既往認(rèn)為抑郁癥為發(fā)作性疾病,緩解期可完全恢復(fù)正常,而近些年研究發(fā)現(xiàn)即使在緩解期也存在殘留癥狀,如自覺(jué)消沉、注意力不集中以及社會(huì)適應(yīng)能力減退等,因此抑郁癥對(duì)個(gè)體的影響也并不局限于發(fā)作期。 隨著對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能的日益重視,越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),在抑郁癥的緩解期,即使其核心癥狀情緒低落消失,其認(rèn)知功能障礙依然會(huì)部分殘留。而這部分殘留的認(rèn)知功能障礙會(huì)導(dǎo)致個(gè)體自我感覺(jué)差、適應(yīng)能力減退以及難以回歸社會(huì),并且伴有殘留認(rèn)知功能障礙的緩解期患者更容易出現(xiàn)抑郁復(fù)發(fā),預(yù)后更差。抑郁癥患者的神經(jīng)心理缺陷并不僅僅與和抑郁狀態(tài)有關(guān)的弱的測(cè)試動(dòng)機(jī)、注意力不集中以及反應(yīng)偏倚相關(guān),它的存在和消失與抑郁癥狀并不同步,因此,可以認(rèn)為抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙并不是抑郁障礙的一個(gè)現(xiàn)象,而是抑郁癥患者腦改變的一個(gè)內(nèi)在的、核心的特點(diǎn)。抑郁癥患者的腦結(jié)構(gòu)研究也提示在抑郁癥患者恢復(fù)期仍然存留著腦結(jié)構(gòu)的異常。這提示著抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙是獨(dú)立于抑郁癥狀的,而不是繼發(fā)于抑郁癥狀的。因此,我們提出抑郁癥的認(rèn)知功能障礙是獨(dú)立于抑郁癥狀而存在的,該障礙可能有著不同于抑郁癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)。 cAMP反應(yīng)元件蛋白(CREB)是一種重要的核蛋白,是DNA轉(zhuǎn)錄因子家族中的成員之一。它在體內(nèi)有非常重要的功能,其中它對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的影響受到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。在學(xué)習(xí)和記憶方面,CREB對(duì)動(dòng)物的作用已得到認(rèn)可,尤其對(duì)無(wú)脊椎動(dòng)物的研究結(jié)論是非常一致的。而CREB對(duì)于人類確定性的研究結(jié)論主要集中于神經(jīng)退行性病變,如亨廷頓病、阿爾采默氏病、Rubinstein-Taybi綜合征和Coffin-Lowry綜合征。并無(wú)證據(jù)顯示CREB在不同的疾病之間的作用機(jī)理是相同的。因此對(duì)于普遍存在認(rèn)知功能障礙的抑郁癥來(lái)說(shuō),CREB對(duì)學(xué)習(xí)和記憶以及認(rèn)知功能的影響尚不清楚。因此本研究致力于探討CREB1基因多態(tài)性與抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是神經(jīng)生長(zhǎng)因子的家族成員之一。對(duì)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)和誘導(dǎo)分化有重要作用,并且可以影響神經(jīng)元的可塑性而對(duì)神經(jīng)元起再生修復(fù)及保護(hù)作用。因其主要在海馬和皮層表達(dá),而海馬涉及了學(xué)習(xí)和記憶、執(zhí)行功能、注意等認(rèn)知功能,這提示BDNF可能與認(rèn)知功能有關(guān)。近年來(lái)關(guān)于BDNF與認(rèn)知功能的研究在動(dòng)物研究和疾病研究中均有開展,如阿爾茨海默病、帕金森病以及精神分裂癥。然而研究結(jié)論不一,并且BDNF與抑郁癥患者認(rèn)知功能的研究較少。因此本研究致力于探討血清中BDNF水平及BDNF基因多態(tài)性與抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。 方法：(1)74例抑郁癥患者和35例健康對(duì)照進(jìn)入調(diào)查。使用17項(xiàng)漢密頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression, HAMD),漢密頓焦慮量表(Hamilton rating scale for anxiety, HAMA),抑郁自評(píng)量表(Self-rating depression scale, SDS)和焦慮自評(píng)量表(Self-rating anxiety scale, SAS)評(píng)估患者的焦慮和抑郁狀態(tài)。使用Stroop神經(jīng)心理篩查量表(The Stroop Neuropsychological Screening Test, SNST)、連線測(cè)驗(yàn)(Trail Making Test, TMT)、言語(yǔ)流暢測(cè)驗(yàn)(Verbal Fluency Test, VFT)、邏輯記憶測(cè)驗(yàn)(logical memory)和視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn)(visual reproduction),評(píng)估抑郁癥組和健康對(duì)照組的認(rèn)知功能。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0軟件,分析方法包括t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、pearson相關(guān)、spearman相關(guān)、偏相關(guān)分析以及多元線性回歸分析。 (2)111例抑郁癥患者進(jìn)入調(diào)查。使用17項(xiàng)漢密頓抑郁量表(17-HAMD)評(píng)估患者的抑郁水平。使用Stroop神經(jīng)心理篩查量表(SNST)、言語(yǔ)流暢測(cè)驗(yàn)(VFT)、邏輯記憶測(cè)驗(yàn)和視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn),評(píng)估患者的認(rèn)知功能。并對(duì)所有患者采血,使用連接酶檢測(cè)反應(yīng)(ligase detection reactions, LDR)在rs10932201, rs2551645, rs2254137, rs6740584和rs2551640幾個(gè)位點(diǎn)上進(jìn)行基因分型。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0軟件,分析方法包括t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、pearson相關(guān)、spearman相關(guān)和多元線性回歸分析。 (3)113例抑郁癥患者和35例健康對(duì)照進(jìn)入調(diào)查。使用17項(xiàng)漢密頓抑郁量表(17-HAMD)評(píng)估抑郁水平。使用Stroop神經(jīng)心理篩查量表(SNST)、言語(yǔ)流暢測(cè)驗(yàn)(VTF)、邏輯記憶測(cè)驗(yàn)(logical memory)和視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn)(visual reproduction),評(píng)估抑郁癥組和健康對(duì)照組的認(rèn)知功能。對(duì)患者組使用連接酶檢測(cè)反應(yīng)(LDR)在rs6265位點(diǎn)上進(jìn)行基因分型,使用酶連免疫吸附法(ELISA)對(duì)血清BDNF濃度進(jìn)行檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0軟件,分析方法包括t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、pearson相關(guān)、spearman相關(guān)分析。 結(jié)果：(1)控制了年齡和受教育水平后,在Stroop-C任務(wù)所用的時(shí)間、Stroop-CW任務(wù)的正確數(shù)、連線測(cè)驗(yàn)A所用的時(shí)間、連線測(cè)驗(yàn)B所用的時(shí)間、錯(cuò)誤數(shù)和離紙數(shù)、言語(yǔ)流暢測(cè)驗(yàn)的正確數(shù)、邏輯記憶測(cè)驗(yàn)成績(jī)?cè)诨颊呓M和健康組均有顯著差異(p0.05),而在視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn)上兩組差異接近顯著性(p=0.056)。(2) Stroop-CW任務(wù)的正確數(shù)與SDS和SAS總分呈顯著負(fù)相關(guān)(p0.05),言語(yǔ)流暢測(cè)驗(yàn)重復(fù)數(shù)與起病年齡呈顯著負(fù)相關(guān)(p0.05),與病程呈顯著正相關(guān)(p0.05),視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn)成績(jī)與起病年齡正相關(guān),與病程呈較顯著負(fù)相關(guān),相關(guān)均接近顯著性,p值分別為0.061和0.067。(3)在言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)成績(jī)上,所有單核苷酸多態(tài)性基因型組間均存在顯著差異(p0.05)。在Stroop神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)的Stroop color-word任務(wù)成績(jī)上,只有rs6740584這一多態(tài)性位點(diǎn)的基因型組中存在顯著差異(p0.05),而rs2551640組則差異接近顯著性(p=0.065)。在Stroop-color任務(wù)、即時(shí)邏輯記憶和視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn)上無(wú)顯著差異。(4)患者組血清BDNF濃度顯著低于健康對(duì)照組(p0.05)；患者組中血清BDNF濃度與HAMD總分呈負(fù)相關(guān),相關(guān)接近顯著性(p=0.058)：患者組血清BDNF濃度與各神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)成績(jī)均無(wú)顯著相關(guān)。(5)隱性模型中,在Stroop-C任務(wù)的改正數(shù)上,AG/GG組較AA組降低,差異接近顯著性(p=0.087)；顯性模型中兩組在各認(rèn)知測(cè)驗(yàn)上均無(wú)顯著差異。 結(jié)論：(1)抑郁癥組的執(zhí)行功能、注意和記憶功能這三方面的成績(jī)均較健康對(duì)照組差。注意功能與焦慮和抑郁程度有一定的相關(guān),而執(zhí)行功能和記憶功能與起病年齡、病程有一定的相關(guān)。(2) CREB1基因多態(tài)性對(duì)選擇性注意和長(zhǎng)程記憶的檢索有顯著影響,而對(duì)即時(shí)言語(yǔ)記憶和視覺(jué)空間記憶則無(wú)影響。(3)血清BDNF水平與抑郁癥及抑郁癥狀的嚴(yán)重程度有一定相關(guān),而與認(rèn)知功能無(wú)顯著相關(guān)。(4) BDNF基因多態(tài)性與抑郁癥認(rèn)知功能障礙無(wú)顯著相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R749.4

【參考文獻(xiàn)】

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