發(fā)布時間：2019-08-28 10:25

【摘要】：阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，其病理特征為腦內(nèi)可溶性β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過度沉積形成的老年斑與神經(jīng)元纖維纏結(jié)。AD發(fā)病機制學(xué)說包括：氧化應(yīng)激炎癥膽堿能鈣穩(wěn)態(tài)失衡Tau蛋白異常修飾早老素基因突變載脂蛋白E基因突變以及Aβ?lián)p傷等學(xué)說。眾多發(fā)病機制中，Aβ作為AD發(fā)病始動因子的觀點己被廣泛認(rèn)可。 Aβ是I型跨膜蛋白淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經(jīng)過β-分泌酶（BACE-1）和γ-分泌酶（γ-secretase）順序剪切的產(chǎn)物，根據(jù)其氨基酸片段的長度大致可分為Aβ25-35Aβ1-40及Aβ1-42等。Aβ1-42片段最長，毒性最大，在神經(jīng)變性過程中作用最強。 現(xiàn)階段用于AD研究的動物模型主要有各型轉(zhuǎn)基因小鼠，快速老化小鼠（SAM）以及通過海馬CA1區(qū)或者側(cè)腦室注射Aβ誘導(dǎo)的動物模型。轉(zhuǎn)基因鼠雖可模擬人類老年癡呆的神經(jīng)病理特征，但經(jīng)常表現(xiàn)為無或極少的老年斑沉積，細(xì)胞死亡有限及學(xué)習(xí)認(rèn)知功能損害多變。既往大量研究利用可溶性Aβ寡聚體對動物進(jìn)行干預(yù)進(jìn)而誘導(dǎo)制備AD模型，但能否誘導(dǎo)出可靠的AD相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶損害仍存在較大爭議，部分學(xué)者認(rèn)為AD相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶損害是Aβ與其他因素相互作用的結(jié)果。 AD患者不但腦內(nèi)有Aβ的沉積，而且同時伴有相關(guān)血清性激素水平的降低，血清睪酮水平降低是年齡相關(guān)性男性AD患者的危險因素。生理水平的雄激素對空間學(xué)習(xí)記憶具有改善作用，然而也有研究顯示睪酮與空間學(xué)習(xí)記憶無關(guān)或呈負(fù)相關(guān)。 雄激素對內(nèi)源性Aβ發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，年齡相關(guān)性的雄激素丟失將增加腦內(nèi)Aβ的水平并相應(yīng)增加AD患病的風(fēng)險。雄激素調(diào)節(jié)Aβ的機制還不清楚，但可能涉及三個常規(guī)途徑中的一個或多個，即通過雄激素受體（androgen receptor，AR）依賴的途徑直接發(fā)揮作用；通過睪酮芳香化為雌二醇，間接通過雌激素發(fā)揮作用；通過對下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)間接發(fā)揮作用。 AR在腦內(nèi)主要負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶的功能區(qū)高表達(dá)，海馬對空間記憶的獲得發(fā)揮至關(guān)重要的作用。睪酮對空間學(xué)習(xí)記憶的作用可能是通過局部芳香化為雌二醇或者通過與海馬局部AR直接作用實現(xiàn)的。體內(nèi)雄激素水平與認(rèn)知功能密切相關(guān)，但雄激素究竟通過何種機制影響認(rèn)知功能目前還無定論。近年，突觸的形態(tài)異常在AD發(fā)病中的作用逐漸受到重視，突觸的異常改變可能是AD發(fā)病機制中的核心環(huán)節(jié)。 性激素與突觸可塑性（synaptic plasticity）的調(diào)節(jié)具有相關(guān)性。雌激素水平的升高可誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生新的突觸和樹突。雄激素對突觸可塑性調(diào)節(jié)的作用和機制近些年也開始得到重視。 海馬參與近期空間學(xué)習(xí)記憶的獲取、再現(xiàn)及鞏固，是AD最早受累的病變部位。因此，本研究欲采取雙側(cè)海馬CA1區(qū)可溶性Aβ1-42寡聚體注射聯(lián)合去勢模型（復(fù)合模型）大鼠，通過Morris水迷宮檢測能否誘導(dǎo)出可靠的空間學(xué)習(xí)記憶的損害；探討睪酮能否改善復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的損害；同時對動物血清睪酮濃度進(jìn)行檢測，探討血清睪酮濃度與空間學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)之間的關(guān)系；通過給予AR拮抗劑氟他胺驗證睪酮是否通過依賴特異性的AR來發(fā)揮作用。此外，通過檢測突觸相關(guān)蛋白SYN與PSD-95表達(dá)量有無變化，并且通過對CaMK II（p-CaMK II）CREB（p-CREB）及BDNF的檢測探討可能的信號傳導(dǎo)通路。 第一部分Aβ1-42寡聚體聯(lián)合去勢誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)記憶損害大鼠模型的建立 目的：觀察雙側(cè)海馬CA1區(qū)可溶性Aβ1-42寡聚體注射聯(lián)合去勢能否誘導(dǎo)出可靠的AD相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能的損害，并探討Aβ1-42與去勢對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶是否具有協(xié)同作用。 方法： 實驗一：雄性SD大鼠40只，隨機分為4組（每組10只），分別為正常對照組（gonadally-intact group，GI group）假手術(shù)組（shamgonadally-intact group，SGI group）溶劑對照組（Vehicle group）以及Aβ組（Aβ group）。 實驗二：雄性SD大鼠30只，隨機分為3組（每組10只），分別為正常對照組（Intact group）去勢假手術(shù)組（Sham group）以及去勢組（GDXgroup）。 實驗三：雄性SD大鼠50只，隨機分為5組（每組10只），分別為對照組（Control group）Aβ組（Aβ group）復(fù)合模型假手術(shù)組（S-Aβ+GDX group）復(fù)合模型組（Aβ+GDX group）去勢組（GDXgroup）。 雙側(cè)海馬CA1區(qū)埋管：實驗動物經(jīng)2%戊巴比妥鈉（40-60mg/kg）腹腔注射麻醉，固定于腦立體定位儀。暴露前囟（bregma），參照大鼠腦圖譜，以前囟為始點，向后3.8mm，中線左右2.5mm處垂直顱骨表面進(jìn)行打孔，垂直顱骨表面進(jìn)針2.9mm（以顱骨外表面為基點），用牙科水泥固定。 可溶性Aβ1-42寡聚體雙側(cè)海馬CA1區(qū)注射：動物于海馬CA1區(qū)埋管1周后進(jìn)行可溶性Aβ1-42寡聚體雙側(cè)海馬CA1區(qū)注射。每側(cè)5min內(nèi)緩慢注入5μLAβ1-42（2μg/μL）。 行為學(xué)測試：術(shù)后第15天至第20天進(jìn)行Morris水迷宮測試。定位航行實驗歷時5天，每天訓(xùn)練4次。記錄大鼠定位航行實驗的逃避潛伏期上臺前路程及平均游泳速度。第6天進(jìn)行空間探索實驗，記錄動物120s內(nèi)穿越平臺的次數(shù)及在平臺所在象限停留的時間百分比等指標(biāo)。 標(biāo)本制備與處理：空間探索實驗測試結(jié)束后24小時，所有動物深度麻醉，心臟穿刺采血0.5mL，置于抗凝管內(nèi)。靜置30min后進(jìn)行低溫超速離心，4℃，5000rpm，離心20min，取上清分裝于無菌EP管內(nèi)，-80℃存放以備放射免疫法檢測血清睪酮濃度所用。5只大鼠斷頭取腦，冰浴剝離雙側(cè)海馬，-80℃存放以備后用。5只動物取腦組織，常規(guī)組織固定，脫水，透明，石蠟包埋。制備5μM病理切片，進(jìn)行尼氏染色。 結(jié)果： 1可溶性Aβ1-42寡聚體對SD成年雄性大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的影響 定位航行實驗結(jié)果顯示，逃避潛伏期與上臺前路程組間均存在顯著性差異（P 0.01）。而正常對照組假手術(shù)組與溶劑對照組三組之間無顯著性差異。Aβ組逃避潛伏期在第4天（P 0.05）與第5天（P 0.001）與其他各組存在顯著性差異，較正常對照組明顯增加。Aβ組上臺前路程在第5天（P 0.05）與其他各組存在顯著性差異，較正常對照組明顯增加。平均游泳速度組間及組內(nèi)均無差異。 空間探索實驗結(jié)果顯示，各組在目標(biāo)象限的時間百分比存在顯著性差異（P 0.05），Aβ組在目標(biāo)象限的時間百分比較正常對照組明顯減小（P 0.05），而正常對照組假手術(shù)組與溶劑對照之間無差異。穿越平臺次數(shù)各組間也存在顯著性差異（P 0.05），Aβ組較正常對照組穿越平臺次數(shù)明顯減�。≒ 0.05），而正常對照組假手術(shù)組與溶劑對照之間無差異。血清睪酮放射免疫結(jié)果顯示，各組之間無差異。 尼氏染色細(xì)胞計數(shù)結(jié)果顯示，正常對照組假手術(shù)組及溶劑對照組大鼠CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元的數(shù)量無差異。與正常對照組相比，Aβ組海馬CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元數(shù)量（55.6%）顯著減少（P 0.001）。 2去勢對SD成年雄性大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的影響 定位航行實驗結(jié)果顯示，各組間逃避潛伏期（P 0.01）與上臺前路程（P 0.05）組間存在顯著性差異。去勢組在第4天（P 0.05）與第5天（P 0.001）逃避潛伏期較正常對照組明顯增加，其他三天組間無差異。去勢組在第4天（P 0.05）與第5天（P 0.001）上臺前路程較正常對照組明顯增加，其他三天組間無差異。而平均游泳速度組間及組內(nèi)均無差異。 空間探索實驗結(jié)果顯示，各組在目標(biāo)象限的時間百分比存在顯著性差異（P 0.05）。去勢組在目標(biāo)象限的時間百分比較正常對照組明顯減�。≒ 0.05），而正常對照組與假手術(shù)組之間無差異。各組穿越平臺次數(shù)存在顯著性差異（P 0.05），穿越平臺次數(shù)去勢組較正常對照組明顯減�。≒ 0.05），而正常對照組與假手術(shù)組之間無差異。血清睪酮放射免疫結(jié)果顯示，血清睪酮濃度各組之間存在顯著性差異（P 0.001），去勢組動物血清睪酮濃度顯著降低，與正常對照組相比存在顯著性差異（P 0.001）。 尼氏染色細(xì)胞計數(shù)結(jié)果顯示，對照組與假手術(shù)組CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元的數(shù)量無差異；與對照組相比，去勢組海馬CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元數(shù)量（47.0%）顯著減少（P 0.001）。 3雙側(cè)海馬可溶性Aβ1-42寡聚體注射聯(lián)合去勢對SD成年雄性大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的影響 定位航行實驗結(jié)果顯示，逃避潛伏期與上臺前路程各組間均存在顯著性差異（P 0.001）。Aβ+GDX組逃避潛伏期在第3-5天（第3天（P 0.05），第4天（P 0.001），第5天（P 0.001））與其他各組相比存在顯著性差異。Aβ+GDX組上臺前路程在第4天（P 0.05）與第5天（P 0.001）與其他各組相比存在顯著性差異。與同一天Control組相比，逃避潛伏期與上臺前路程明顯增加。動物平均游泳速度組間及組內(nèi)均無差異。 空間探索實驗結(jié)果顯示，各組在目標(biāo)象限的時間百分比存在顯著性差異（P 0.05）。與Control組相比，Aβ+GDX組在目標(biāo)象限的時間百分比明顯減�。≒ 0.05），而Control組與S-Aβ+GDX組之間無差異。穿越平臺次數(shù)各組存在顯著性差異（P 0.001），Aβ+GDX組穿越平臺次數(shù)較Control組明顯減�。≒ 0.001），Control組與S-Aβ+GDX組之間無差異。血清睪酮放射免疫結(jié)果顯示，血清睪酮濃度各組之間存在顯著性差異（P0.001）。 尼氏染色細(xì)胞計數(shù)結(jié)果顯示，Control組與S-Aβ+GDX組大鼠CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元的數(shù)量無差異。Aβ+GDX組與其他各組相比均存在顯著性差異（P 0.001），海馬CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元數(shù)量最少，神經(jīng)元數(shù)量與Control組相比下降82.8%。 結(jié)論：1雙側(cè)海馬可溶性Aβ1-42寡聚體對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力具有損害作用。2去勢對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力具有損害作用。3雙側(cè)海馬可溶性Aβ1-42寡聚體注射聯(lián)合去勢對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的損害作用較單純Aβ1-42寡聚體注射或去勢更嚴(yán)重，二者具有協(xié)同作用，復(fù)合模型動物更適合用于對老年期AD發(fā)病機制的研究。 第二部分睪酮對Aβ1-42寡聚體聯(lián)合去勢誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)記憶損害的保護(hù)作用 目的：探討睪酮能否改善復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的損害；探討血清睪酮濃度與空間學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)之間的關(guān)系；通過給予AR拮抗劑氟他胺（flutamide）驗證睪酮是否通過依賴特異性AR來發(fā)揮作用。 方法： 實驗一：56只復(fù)合模型大鼠隨機分為7組，每組8只。7組動物給予皮下注射0.75mg睪酮，分別在給藥后0，6，12，24，48，72與96h進(jìn)行心臟穿刺采血測量血清睪酮濃度。 實驗二：56只復(fù)合模型大鼠造模12天后，隨機分為7組，每組8只。于行為學(xué)測試的前兩天開始給藥，一直到行為學(xué)實驗結(jié)束，連續(xù)給藥共8天。各組分別皮下注射給予不同劑量的睪酮，即0.25，0.50，0.75，1.00，1.50與2.00mg，0mg組單純給予等劑量的芝麻油。 實驗三：32只復(fù)合模型大鼠造模12天后，隨機分為4組（每組8只），即復(fù)合模型對照組（C-Aβ+GDX group），睪酮組（T-Aβ+GDX group），氟他胺組（F-Aβ+GDX group），氟他胺+睪酮組（F+T-Aβ+GDX group）。睪酮于實驗前2天以及行為學(xué)測試的6天內(nèi)皮下注射。氟他胺于每天行為學(xué)測試前1h通過微量注射器給藥，每側(cè)海馬5μg。 行為學(xué)測試：同第一部分。 標(biāo)本制備與處理：實驗一在各時間點進(jìn)行血標(biāo)本收集，實驗二三血液處理同第一部分。實驗二三每組各4只大鼠斷頭取腦，冰浴剝離雙側(cè)海馬，-80℃存放以備后用。各組剩余動物留取組織標(biāo)本用于組織切片的制備，具體方法同第一部分。 尼氏染色（Nissl staining）及細(xì)胞計數(shù)：同第一部分。 結(jié)果： 1復(fù)合模型大鼠睪酮注射后不同時間點血清濃度 各時間點血清睪酮濃度存在顯著性差異（P 0.001）。其他各給藥組血清睪酮濃度均高于0h組，給藥48小時后血清睪酮濃度達(dá)到高峰。 2不同劑量睪酮對復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)的影響 各劑量組動物逃避潛伏期（P 0.001）與上臺前路程（P 0.01）均存在顯著性差異。各劑量組逃避潛伏期在第4天（P 0.01）與第5天（P 0.001）存在顯著性差異。0.75mg組在第4天（P 0.01）與第5天（P 0.001）較0mg組逃避潛伏期明顯縮短。各劑量組上臺前路程在第4天（P 0.05）和第5天（P 0.001）存在顯著性差異。0.75mg組較0mg組上臺前路程明顯的減小。平均游泳速度組間及組內(nèi)均無顯著性差異。 空間探索實驗結(jié)果顯示，各劑量組在目標(biāo)象限的時間百分比存在顯著性差異（P 0.05）。0.75mg組在目標(biāo)象限的時間百分比在各劑量組中最大，較0mg組明顯增加（P 0.05）。穿越平臺次數(shù)各劑量組存在顯著性差異（P 0.001），0.75mg組穿越平臺次數(shù)在各劑量組中最大，較0mg組明顯增加（P 0.001）。血清睪酮濃度各劑量組之間存在顯著性差異（P 0.001），與給藥劑量呈劑量依賴性關(guān)系。 尼氏染色細(xì)胞計數(shù)結(jié)果顯示，從0.25mg到1.00mg組完整錐體神經(jīng)元的數(shù)量隨睪酮給藥劑量的增加而逐漸增多，與0mg組相比均存在顯著性差異（P 0.001）；其中，0.75mg組大鼠CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元的數(shù)量最多，較0mg組升高了162.6%。 3AR拮抗劑氟他胺對復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)的影響 定位航行實驗結(jié)果顯示，逃避潛伏期（P 0.001）與上臺前路程（P 0.05）各組間存在顯著性差異，而C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組間無顯著性差異。T-Aβ+GDX組較C-Aβ+GDX組逃避潛伏期明顯縮短（P 0.01）。上臺前路程各組間存在顯著性差異（P 0.05），T-Aβ+GDX組較C-Aβ+GDX組上臺前路程明顯減�。≒ 0.01）。平均游泳速度組間及組內(nèi)比較均無顯著性差異。 空間探索實驗結(jié)果顯示，各組在目標(biāo)象限的時間百分比存在顯著性差異（P 0.05）。T-Aβ+GDX組在目標(biāo)象限的時間百分比在所有各組中最大，較C-Aβ+GDX組明顯增加（P 0.05）。而C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組之間無顯著性差異。穿越平臺次數(shù)各組間存在顯著性差異（P 0.001），T-Aβ+GDX組穿越平臺次數(shù)在所有各組中最大，較C-Aβ+GDX組明顯增加（P 0.001）。C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組之間無顯著性差異。血清睪酮濃度各組之間存在顯著性差異（P 0.001），而氟他胺對血清睪酮濃度無影響。 尼氏染色細(xì)胞計數(shù)結(jié)果顯示，T-Aβ+GDX組大鼠CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元的數(shù)量最多，與其他各組相比差異顯著（P 0.001）。F-Aβ+GDX組F+T-Aβ+GDX組與C-Aβ+GDX組海馬CA1區(qū)完整錐體神經(jīng)元數(shù)量無顯著性差異。 結(jié)論：1適量體外補充睪酮可以改善復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的損害。2復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶與血清睪酮濃度具有相關(guān)性。3氟他胺可以阻斷睪酮對復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的改善作用。4睪酮對復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的改善作用部分是通過AR途徑完成的。 第三部分睪酮對Aβ1-42寡聚體聯(lián)合去勢誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)記憶損害的保護(hù)作用的機制研究 目的：通過對突觸相關(guān)蛋白SYN與PSD-95，以及信號通路中BDNFCaMK II（p-CaMK II）及CREB（p-CREB）的檢測探討睪酮影響空間學(xué)習(xí)記憶的可能信號機制，為雄激素改善空間學(xué)習(xí)記憶提供理論及實驗基礎(chǔ)。 方法：應(yīng)用Western blot與RT-PCR對SYNPSD-95BDNFCaMK II（p-CaMK II）及CREB（p-CREB）進(jìn)行檢測。 結(jié)果： 1雙側(cè)海馬可溶性Aβ1-42寡聚體注射聯(lián)合去勢對SYN及PSD-95的影響 Western blot結(jié)果顯示，Control組與S-Aβ+GDX組內(nèi)SYN與PSD-95表達(dá)量相對較高，兩組間上述指標(biāo)無顯著性差異；與Control組相比，Aβ組GDX組及Aβ+GDX組SYN與PSD-95表達(dá)量明顯減少，而Aβ+GDX組下降最顯著，組間比較存在顯著性差異（P 0.001）。 RT-PCR結(jié)果與Western blot結(jié)果基本一致，β-actin mRNA擴增條帶密度各組間無明顯差異，提示各實驗組上樣量相等。Control組與S-Aβ+GDX組內(nèi)SYN mRNA與PSD-95mRNA的擴增產(chǎn)物相對較高，條帶密度兩組間無顯著性差異；Aβ組GDX組及Aβ+GDX組與Control組相比SYN mRNA與PSD-95mRNA的擴增產(chǎn)物明顯減少，而Aβ+GDX組下降最顯著，條帶密度組間比較存在顯著性差異（P 0.001）。 2睪酮對SYN及PSD-95表達(dá)量的影響 Western blot結(jié)果顯示，SYN與PSD-95在C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組大鼠海馬組織內(nèi)表達(dá)量較低，組間比較均無顯著性差異；T-Aβ+GDX組與C-Aβ+GDX組比較SYN（P 0.001）與PSD-95（P 0.01）表達(dá)量明顯增加。RT-PCR結(jié)果顯示，內(nèi)參β-actin mRNA擴增條帶密度各組間無明顯差異，提示各組上樣量相等。SYN mRNA與PSD-95mRNA的擴增產(chǎn)物在C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組間無明顯差異，而T-Aβ+GDX組與C-Aβ+GDX組相比SYN mRNA（P 0.01）與PSD-95mRNA（P 0.001）的擴增產(chǎn)物顯著增加。 3睪酮對p-CaMK II/CaMK II表達(dá)量的影響 Western blot結(jié)果顯示， C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組p-CaMK II表達(dá)量較低，組間比較無顯著性差異，T-Aβ+GDX組p-CaMK II表達(dá)量明顯增加，與C-Aβ+GDX組比較有顯著性差異（P 0.05），CaMK II表達(dá)量各組間無顯著性差異。 4睪酮對p-CREB/CREB表達(dá)量的影響 Western blot結(jié)果顯示，CREB表達(dá)量各組間無差異；C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組大鼠海馬組織內(nèi)p-CREB表達(dá)量較低，組間比較無顯著性差異，T-Aβ+GDX組p-CREB表達(dá)量明顯增加，與其他組比較有顯著性差異（P 0.05）。 5睪酮對BDNF表達(dá)量的影響 Western blot結(jié)果顯示， C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組BDNF表達(dá)量較低，組間比較無顯著性差異，T-Aβ+GDX組BDNF表達(dá)量明顯增加，與C-Aβ+GDX組比較有顯著性差異（P 0.001）。RT-PCR結(jié)果顯示，β-actin mRNA擴增條帶密度各組間無明顯差異，提示各實驗組上樣量一致。BDNF mRNA的擴增產(chǎn)物各組間無顯著性差異，C-Aβ+GDX組F-Aβ+GDX組與F+T-Aβ+GDX組內(nèi)BDNFmRNA的擴增產(chǎn)物較少，條帶密度組間比較無明顯差別，而T-Aβ+GDX組BDNF mRNA的擴增產(chǎn)物明顯增加，條帶密度與C-Aβ+GDX組相比存在顯著性差異（P 0.01）。 結(jié)論：1雙側(cè)海馬可溶性Aβ1-42寡聚體注射聯(lián)合去勢對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的損害可能與突觸可塑性的改變有關(guān)。2睪酮改善復(fù)合模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶可能是通過Ca2+-CaM/CaMKII-p-CREB通路，，進(jìn)而提高BDNF以及突觸相關(guān)蛋白SYN及PSD-95的表達(dá)，增強對突觸可塑性的調(diào)節(jié)作用。
【圖文】：

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【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R965;R749.16

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2 魏愛宣;徐忠信;王雪梅;王曉明;郭洪亮;梅春麗;;西洛他唑?qū)β阅X缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響[J];中國實驗診斷學(xué);2009年12期

3 周賽君;何金彩;王小同;陳江帆;舒丹;朱美娥;;咖啡因?qū)π∈罂臻g學(xué)習(xí)記憶能力及有關(guān)腦區(qū)記憶相關(guān)蛋白CREB表達(dá)的影響[J];中國臨床神經(jīng)科學(xué);2008年02期

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5 王佩;王維平;王海祥;王曉鵬;劉瑞春;胡華偉;范月輝;;尼莫地平對癲癇大鼠海馬突觸后致密物95表達(dá)的影響[J];中國藥理學(xué)通報;2008年03期

6 劉吉成;牛英才;朱坤杰;;復(fù)方地黃對腦老化大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和腦組織SOD活性的影響[J];中國老年學(xué)雜志;2008年21期

7 賈麗景;王維平;劉瑞春;李周平;甄軍麗;安立偉;;美金剛對戊四氮致癇大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響及其機制[J];廣東醫(yī)學(xué);2010年02期

8 尚游;吳艷;姚尚龍;趙麗;孫雪華;曾因明;;丙泊酚對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力影響的實驗研究[J];中國藥理學(xué)通報;2007年06期

9 楊文謙;劉紅梅;趙衍;陳曉霞;張榮華;白潔;;氧化苦參堿對青霉素致癇大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬p-JNK表達(dá)的影響[J];寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2011年05期

10 陳濤;章軍建;余芬;詹雪春;;促紅細(xì)胞生成素對慢性腦缺血大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響[J];武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2006年02期

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2 付元山;王濱;蔡琳;唐煒;馬曉凱;明子;永井義隆;和田圭司;;脊髓小腦共濟失調(diào)1型轉(zhuǎn)基因小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力研究[A];中國解剖學(xué)會2011年年會論文文摘匯編[C];2011年

3 謝玉波;;多次丙泊酚給藥對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶及海馬突觸結(jié)構(gòu)的影響[A];2009年西部麻醉學(xué)術(shù)論壇論文匯編[C];2009年

4 潘妹霞;李卓能;肖本熙;Victor Yeung;Ruo-Jun Xu;;大豆異黃酮對去勢大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響[A];中國營養(yǎng)學(xué)會婦幼營養(yǎng)第七次全國學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

5 楊慧敏;林茹珠;瘳國儀;周冬;孫軼;黃云祖;陳覺凝;;葉酸缺乏的離乳大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的檢測及意義[A];新世紀(jì)預(yù)防醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)——中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會首屆學(xué)術(shù)年會論文摘要集[C];2002年

6 周賽君;何金彩;陳江帆;舒丹;;腺苷A2A受體與空間學(xué)習(xí)記憶關(guān)系的實驗研究[A];2007年浙江省神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2007年

7 陳松芳;王小同;黃漢津;邵勝敏;;慢性低O_2高CO_2對大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[A];2006年浙江省神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2006年

8 殷盛明;高溪;于德欽;王世偉;唐一源;張萬琴;;MPTP對小鼠空間學(xué)習(xí)記憶和腦內(nèi)強啡肽免疫反應(yīng)的影響[A];科技、工程與經(jīng)濟社會協(xié)調(diào)發(fā)展——中國科協(xié)第五屆青年學(xué)術(shù)年會論文集[C];2004年

9 楊慧敏;廖國儀;周冬;孫軼;黃云祖;陳覺凝;林茹珠;;葉酸缺乏的離乳大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的檢測及意義[A];第五屆全國優(yōu)生科學(xué)大會論文匯編[C];2000年

10 潘妹霞;李卓能;肖本熙;Victor Yeung;Ruo-Jun Xu;;大豆異黃酮對去勢大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響[A];中國營養(yǎng)學(xué)會老年營養(yǎng)分會第七次全國營養(yǎng)學(xué)術(shù)交流會“營養(yǎng)與成功老齡化”暨國家級繼續(xù)教育項目“神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療”資料匯編[C];2010年

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3 李延斌;關(guān)注葛根防治骨吸收研究[N];中國醫(yī)藥報;2005年

4 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 張中橋;針刺治療骨質(zhì)疏松[N];健康報;2007年

5 吳志奎;中醫(yī)腎生髓理論的現(xiàn)代研究[N];中國醫(yī)藥報;2001年

6 趙強 楊聲瑞;合成雌激素有了植物替代品[N];中國醫(yī)藥報;2004年

7 李 爽　劉慶思;運動防治骨質(zhì)疏松癥[N];中國中醫(yī)藥報;2004年

8 邸琳 焦欣 梁麗;冬蟲夏草的藥理研究[N];中國醫(yī)藥報;2000年

9 陶春祥;蛇床子的溫補腎陽作用[N];中國醫(yī)藥報;2001年

10 ;染料木素對去卵巢大鼠頜骨代謝的改善作用[N];中國醫(yī)藥報;2003年

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1 賈建新;睪酮對Aβ1-42寡聚體聯(lián)合去勢誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)記憶損害的保護(hù)作用及其相關(guān)機制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

2 潘建萍;部分CB、TRPV亞型受體參與二十二碳六烯酸提高空間學(xué)習(xí)記憶的過程[D];華中科技大學(xué);2011年

3 楊瑩;海馬依賴性情節(jié)記憶調(diào)控的突觸和神經(jīng)環(huán)路機制研究[D];華中科技大學(xué);2012年

4 汪澤棟;兩種頻率電項針對AD模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力分子機制的影響[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2013年

5 王瑞敏;低劑量Genistein誘導(dǎo)eNOS/Nrf2-ARE通路對缺血后神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷和空間學(xué)習(xí)記憶缺陷的保護(hù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

6 劉路英;組胺酸脫羧酶基因敲除小鼠學(xué)習(xí)記憶和海馬CA1區(qū)突觸可塑性的改變[D];浙江大學(xué);2007年

7 譚文斐;低溫、手術(shù)創(chuàng)傷對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

8 狄波;通過兩種癡呆癥模型比較六味地黃顆粒和通絡(luò)救腦滴丸的療效特點[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2012年

9 常鉉;大鼠紋狀體邊緣區(qū)空間學(xué)習(xí)記憶功能及其機制的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2004年

10 殷盛明;海馬CA1區(qū)NSF與空間學(xué)習(xí)記憶障礙關(guān)系的實驗研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2005年

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3 魯穩(wěn)梁;肝葉切除術(shù)對老年小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響[D];鄭州大學(xué);2011年

4 張飛龍;社會失敗應(yīng)激致小鼠抑郁行為及空間學(xué)習(xí)記憶任務(wù)對應(yīng)激效應(yīng)影響初探[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

5 郭艷芬;發(fā)育期補充DHA對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的影響及其機理研究[D];武漢工業(yè)學(xué)院;2011年

6 宋倩;急慢性應(yīng)激對小鼠自發(fā)行為和空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響及其機制[D];曲阜師范大學(xué);2010年

7 丁學(xué)鵬;間歇性低氧對新生小鼠空間學(xué)習(xí)記憶的影響[D];浙江大學(xué);2006年

8 方松;不同強度電流損毀SD大鼠海馬CA1區(qū)對空間學(xué)習(xí)記憶影響[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2010年

9 翁堅;海馬區(qū)CRFR1受體介導(dǎo)間歇低氧誘導(dǎo)的新生鼠空間學(xué)習(xí)記憶增強[D];浙江大學(xué);2010年

10 張冠雄;急慢性應(yīng)激對小鼠空間學(xué)習(xí)記憶的影響及腦內(nèi)bFGF的作用[D];曲阜師范大學(xué);2013年

本文編號：2530090