發(fā)布時(shí)間：2019-08-12 16:04

【摘要】：研究背景抑郁癥是臨床上最常見(jiàn)的精神疾病之一,是一類以普遍性、持續(xù)性抑郁心境為主要特點(diǎn)的精神障礙,并伴有顯著影響患者功能實(shí)現(xiàn)的軀體和認(rèn)知功能的改變。同時(shí),抑郁癥又是一種嚴(yán)重的可復(fù)發(fā)精神障礙,可以導(dǎo)致患者社會(huì)功能減退,生活質(zhì)量降低,增加病死率。目前,抑郁障礙是世界范圍內(nèi)疾病致殘的第二大因素。預(yù)計(jì)至2030年,抑郁障礙造成的疾病負(fù)擔(dān)將位列第二,僅次于艾滋病。因此對(duì)抑郁癥的研究具有巨大的公共衛(wèi)生學(xué)意義和社會(huì)意義。抑郁癥的診斷主要通過(guò)對(duì)患者訪談和臨床觀察；尚無(wú)有效的生理或生化指標(biāo)可以用于輔助診斷。值得注意的是,目前臨床使用的一線抗抑郁藥(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,SSRI)僅對(duì)50%的抑郁癥患者有效,同時(shí)沒(méi)有很好的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可用于監(jiān)測(cè)用藥反應(yīng)和療效預(yù)測(cè)。迄今為止,學(xué)術(shù)界有多種假說(shuō)試圖對(duì)抑郁癥的病因作出解釋,但每種假說(shuō)僅能解釋抑郁癥的部分病理生理過(guò)程及原因,抑郁癥仍然是病因未明的復(fù)雜疾病。鑒于此,抑郁癥是當(dāng)今社會(huì)面臨的巨大健康挑戰(zhàn),需要更多的科研投入。認(rèn)知功能障礙是用于抑郁癥診斷的一個(gè)重要特征,與重癥抑郁所造成的功能損傷密切相關(guān)。研究表明,抑郁癥患者的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)在多個(gè)方面,其中包括執(zhí)行功能、注意力和注意力轉(zhuǎn)換、記憶、視空間處理和精神運(yùn)動(dòng)功能等。認(rèn)知功能的障礙先于抑郁癥診斷而出現(xiàn)；值得注意的是,在抑郁癥狀緩解后認(rèn)知功能的障礙仍然存在。并且,隨著抑郁癥的復(fù)發(fā)次數(shù)增多,認(rèn)知功能將逐步減退。鑒于認(rèn)知功能障礙在抑郁癥所導(dǎo)致的持久性功能損害中所起的重要作用,抑郁癥認(rèn)知功能障礙獲得了越來(lái)越多的研究關(guān)注；另外,認(rèn)知功能障礙也被建議作為發(fā)展抑郁癥新療法的靶點(diǎn)。KIBRA蛋白由KIBRA基因編碼,與突觸可塑性和記憶的維持有關(guān)。KIBRA單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs17070145和情景記憶之間的關(guān)聯(lián)在不同健康人群中被反復(fù)驗(yàn)證。本研究首次在重癥抑郁中研究這一關(guān)聯(lián)。抑郁癥之所以造成很高的疾病負(fù)擔(dān),另一個(gè)原因是抑郁癥往往與許多軀體疾病共患,尤其是與衰老有關(guān)的軀體疾病,如心血管疾病、糖尿病和癡呆等。與單獨(dú)罹患抑郁或軀體疾病相比,這種共患狀態(tài)會(huì)大大增加死亡率和醫(yī)療成本,造成更嚴(yán)重的功能障礙。同時(shí)有研究認(rèn)為,抑郁癥本身就是一種加速衰老的疾病。近年來(lái),端粒的生理學(xué)研究成為精神病領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。端粒是位于真核細(xì)胞染色體末端的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物,具有保護(hù)遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性和控制細(xì)胞分裂周期的作用；隨著每一次細(xì)胞分裂,端粒逐步縮短。因此端粒常被作為細(xì)胞衰老的生物學(xué)標(biāo)記物,越來(lái)越多的研究將伴隨衰老而升高的發(fā)病率和死亡率與端粒的縮短聯(lián)系起來(lái)。鑒于與衰老有關(guān)的軀體疾病與抑郁癥的共患現(xiàn)象以及抑郁癥本身伴隨加速衰老的現(xiàn)象,近年來(lái)有關(guān)端粒長(zhǎng)度(TL)和端粒酶活性在抑郁癥中的研究很多,但結(jié)論并不一致。通過(guò)閱讀已發(fā)表文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn),在抑郁與端粒長(zhǎng)度的關(guān)系研究中,鮮有涉及被試所經(jīng)歷的環(huán)境應(yīng)激。由于抑郁癥患者經(jīng)歷的慢性應(yīng)激水平總是高于健康對(duì)照,而增高的慢性應(yīng)激已被證實(shí)可以導(dǎo)致端粒的加速縮短,因此現(xiàn)有研究很可能高估了抑郁與加速的端粒耗損之間的關(guān)系。此外,抑郁狀態(tài)與端粒長(zhǎng)度的關(guān)系還有可能受到心理社會(huì)因素的影響。目的本論文的第一部分針對(duì)認(rèn)知功能相關(guān)基因KIBRA單核苷酸多態(tài)性(SNP)在抑郁癥人群中進(jìn)行了研究,以期為尋找抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物增加新證據(jù)。在本論文的第二部分,我們利用路徑分析檢驗(yàn)了應(yīng)激、抑郁狀態(tài)與端粒長(zhǎng)度之間的關(guān)系；并進(jìn)一步驗(yàn)證社會(huì)互動(dòng)與應(yīng)對(duì)策略在應(yīng)激-抑郁狀態(tài)-端粒長(zhǎng)度這一關(guān)系路徑中的潛在中介作用。方法本論文兩部分研究的被試均來(lái)自瑞典心理健康、工作及人際關(guān)系隊(duì)列研究(Psykiskhalsa, Arbete, RelaTioner, PART)。PART是一個(gè)基于瑞典首都斯德哥爾摩人群的縱向研究。研究?jī)?nèi)容主要包括斯德哥爾摩人口的心理健康,工作情況和人際關(guān)系。研究形式主要包括問(wèn)卷調(diào)查和生物學(xué)樣本的采集和分析。流行病學(xué)資料迄今為止已經(jīng)進(jìn)行了三期數(shù)據(jù)收集：第一期于1998-2000年,第二期于2001-2003年,第三期于2010-2011年完成。在完成第一期問(wèn)卷調(diào)查的被試中隨機(jī)抽取一部分,由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科醫(yī)生和一名心理學(xué)家使用神經(jīng)精神臨床評(píng)估量表(SCAN)進(jìn)行驗(yàn)證性診斷,并按要求完成神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)。本研究涉及的DNA樣本均提取自唾液,唾液樣本收集于第二期調(diào)查完成后的第四年。被試的抑郁狀況利用重癥抑郁癥篩查條目(MDI)評(píng)定；該量表的診斷效度在臨床樣本和門診病例中得到了反復(fù)驗(yàn)證,對(duì)診斷抑郁癥有很高的敏感性和特異性,可以用于抑郁的DSM-IV診斷。研究一涉及符合重癥抑郁診斷的被試338人和健康對(duì)照組1776人。所有研究對(duì)象的rs17070145基因型由Taqman等位基因檢測(cè)技術(shù)測(cè)得。認(rèn)知功能通過(guò)自評(píng)條目和認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估,認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)僅在包含105名抑郁癥患者的子樣本中完成,涉及認(rèn)知功能四個(gè)方面的內(nèi)容：情景記憶,音位流暢性,精神運(yùn)動(dòng)速度以及執(zhí)行功能�；谝酝芯�,本論文研究二的研究對(duì)象僅包含在唾液收集時(shí)年齡在60歲及以下的被試。其中包括提供了唾液樣本并且符合年齡限制的全部抑郁組被試。由于對(duì)照組樣本量較大,我們僅在對(duì)照組中隨機(jī)抽取了一個(gè)子樣本進(jìn)行了端粒長(zhǎng)度的測(cè)量,使其在年齡和性別構(gòu)成上與抑郁組匹配。本研究通過(guò)端粒重復(fù)序列拷貝數(shù)與單拷貝基因拷貝數(shù)的比值計(jì)算出相對(duì)端粒長(zhǎng)度,實(shí)驗(yàn)測(cè)量通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)實(shí)現(xiàn)。最終測(cè)得337名抑郁癥被試與574名健康對(duì)照的唾液DNA端粒長(zhǎng)度。研究所涉及的心理社會(huì)數(shù)據(jù)均采用第一期及第二期數(shù)據(jù)的平均值表示。與端粒長(zhǎng)度有關(guān)的潛在混雜因素均來(lái)自與唾液采集時(shí)間間隔較短的第二期數(shù)據(jù)調(diào)查。根據(jù)以往研究建立理論模型并應(yīng)用路徑分析分別在男性和女性中加以驗(yàn)證。結(jié)果本論文的第一部分,在抑郁癥個(gè)體中,我們檢測(cè)了注意力集中困難自評(píng)得分和抑郁的兩大核心癥狀(沮喪和興趣缺失)與KIBRA rs 17070145基因型的關(guān)系。C等位基因(TC和CC)攜帶者報(bào)告的注意困難癥狀較TT純合子攜帶者輕(F(1,338)=3.91, η2=0.012,p=0.049)。rs17070145多態(tài)性與抑郁癥的兩大核心癥狀無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(p0.15)。另一方面,與TT純合子攜帶者相比,攜帶至少一條C等位基因的抑郁癥個(gè)體在認(rèn)知測(cè)驗(yàn),尤其是線索回憶及音位流暢性任務(wù)中的表現(xiàn)更好(F(1,105)=5.10, η2=0.048,p=0.026; F(1,105)=7.37,η2=0.069,p=0.008)。第二部分的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),首先,童年期逆境(CA)及成年期負(fù)性生活事件(NLE)均與較重的抑郁狀態(tài)和縮短的端粒長(zhǎng)度顯著相關(guān)。接下來(lái),我們利用模型1,分別在男性及女性中探討了應(yīng)激原、抑郁狀態(tài)以及端粒長(zhǎng)度之間的關(guān)系。在男性和女性中,童年期逆境和負(fù)性生活事件均解釋了抑郁狀態(tài)29%的變異(p=0.001)。在女性中,應(yīng)激、抑郁和年齡解釋了端粒長(zhǎng)度2%的變異(p=0.022)。抑郁狀態(tài)和年齡對(duì)端粒長(zhǎng)度有顯著的直接效應(yīng),而童年期逆境和負(fù)性生活事件表現(xiàn)出顯著的負(fù)向間接效應(yīng)。而男性中直接與間接效應(yīng)均不顯著。將社會(huì)互動(dòng)與應(yīng)對(duì)策略納入后的模型2分析發(fā)現(xiàn),在女性中得到了與模型1一致的結(jié)果,社會(huì)互動(dòng)與應(yīng)對(duì)策略的中介效應(yīng)不顯著；而在男性中,社會(huì)整合的可用度、社會(huì)依附的可用度以及擔(dān)憂應(yīng)對(duì)則表現(xiàn)出顯著的中介效應(yīng),CA、NLE以及抑郁狀態(tài)均對(duì)端粒長(zhǎng)度表現(xiàn)出顯著的間接效應(yīng)(indirect effectCA:β=-0.061, SE=0.014,p=0.006; indirect effectNLE:β=-0.044, SE=0.027,;p=0.066; indirect effectdep:β=-0.12, SE=0.043,p=0.002).結(jié)論研究一的結(jié)果表明,位于KIBRA基因中的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs17070145與成年抑郁癥患者的認(rèn)知功能相關(guān)聯(lián)。具體說(shuō)來(lái),與攜帶CC/CT基因型的抑郁癥患者相比,TT基因型攜帶者報(bào)告出現(xiàn)更多的注意力集中困難,并且TT基因型攜帶者在認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)中表現(xiàn)更差。提示我們,具有TT基因型的抑郁癥患者,其認(rèn)知功能的受損程度較重,即使在抑郁癥康復(fù)后,仍應(yīng)注重對(duì)其認(rèn)知功能的改善和治療。但鑒于完成認(rèn)知心理測(cè)驗(yàn)的樣本量有限,本研究結(jié)果需要在更大的樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。在第二部分的研究中,我們通過(guò)路徑分析首先理清了童年期逆境及成年期負(fù)性生活事件、抑郁狀態(tài)與端粒長(zhǎng)度之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)因果關(guān)系。結(jié)果表明,慢性應(yīng)激對(duì)個(gè)體的抑郁狀態(tài)有正向預(yù)測(cè)作用,后者加速了端粒的耗損。在男性群體中,這一關(guān)系還受到社會(huì)互動(dòng)及應(yīng)對(duì)策略的中介。我們的研究支持以往的研究結(jié)論,即抑郁加速端�？s短,并且這一效應(yīng)獨(dú)立于個(gè)體的應(yīng)激經(jīng)歷而存在。同時(shí),研究結(jié)果為改善抑郁癥的預(yù)后提供了可能的心理干預(yù)機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2525813