【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種以認(rèn)知功能障礙和記憶減退為主要臨床特征的神經(jīng)退行性疾病。Dynamin家族是一類(lèi)GTP酶分子,在突觸囊泡的循環(huán)中起到了關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)該家族參與了Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)毒性,導(dǎo)致了神經(jīng)功能障礙及AD早期的認(rèn)知下降。本研究通過(guò)檢測(cè)不同模型小鼠腦組織中dynamin家族分子的表達(dá)水平,對(duì)dynamin家族參與AD模型鼠認(rèn)知功能變化的分子機(jī)制進(jìn)行了研究,對(duì)dynamin家族作為篩選和評(píng)價(jià)AD免疫治療藥物效果的分子標(biāo)記物的可能性進(jìn)行了初步探討。 首先,在優(yōu)化腦組織蛋白質(zhì)提取方法的基礎(chǔ)上,本研究檢測(cè)了不同發(fā)育階段3×Tg AD模型小鼠的腦組織中dynamin家族的表達(dá)水平,與對(duì)照組相比：在轉(zhuǎn)錄水平上,3周齡和3月齡時(shí),dynamin家族分子表達(dá)顯著下降,最高達(dá)83.7%。而6月齡和8月齡時(shí),只有dynamin1的表達(dá)下降顯著；在蛋白水平上,8月齡的模型小鼠dynamin1和dynamin2的表達(dá)分別下降了62%和52.8%,與同齡對(duì)照組小鼠相比差異達(dá)到顯著。結(jié)果表明dynamin1的表達(dá)水平與AD模型小鼠病程變化呈負(fù)相關(guān),提示它可能參與了AD早期的發(fā)生和發(fā)展。 其次,本研究對(duì)免疫治療與否的轉(zhuǎn)基因模型小鼠腦組織中dynamin家族的表達(dá)變化進(jìn)行了分析：被動(dòng)免疫治療的3×Tg AD模型小鼠,與同齡未治療的模型小鼠相比,dynamin1的mRNA和蛋白水平的表達(dá)分別上調(diào)了59.3%和72%；主動(dòng)免疫治療的PDAPP模型小鼠與同齡未免疫的模型小鼠相比,dynamin1的mRNA和蛋白水平分別上調(diào)了176.6%和89.8%,且dynamin1蛋白的表達(dá)量達(dá)到同齡對(duì)照組C57小鼠的水平；而未經(jīng)過(guò)免疫治療的AD模型小鼠,與同齡C57對(duì)照組小鼠相比,dynamin1的蛋白表達(dá)顯著下調(diào)。以上結(jié)果表明dynamin1的表達(dá)上調(diào)與以Aβ為靶標(biāo)的疫苗或者抗體治療AD的效果呈正相關(guān),有可能治療組Aβ含量的減少最終恢復(fù)了dynamin1的正常表達(dá)。 綜上所述,dynamin1表達(dá)的變化與Ap介導(dǎo)的AD病程的早期發(fā)展和AD模型小鼠的免疫治療效果密切相關(guān),dynamin1可以作為AD發(fā)病機(jī)制重要的候選基因進(jìn)行更深入的研究,而dynamin1作為分子標(biāo)記物在藥效學(xué)上評(píng)估AD免疫治療的效果上具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
[Abstract]:Alzheimer's disease (Alzheimer's disease, AD) is a neurodegenerative disease characterized by cognitive impairment and memory impairment. Dynamic family is a kind of GTP enzyme molecule, which plays a key role in the circulation of synaptic vesicles. It was found that the family was involved in A 尾-mediated neurotoxicity, which led to neurological dysfunction and early cognitive impairment of AD. In this study, the expression level of dynamin family molecules in brain tissue of different model mice was detected, and the molecular mechanism of dynamin family involved in the changes of cognitive function in AD model mice was studied, and the possibility of dynamin family as a molecular marker to screen and evaluate the effect of AD immunotherapy was discussed. Firstly, on the basis of optimizing the method of protein extraction from brain tissue, the expression level of dynamin family in brain tissue of 3 脳 Tg AD model mice at different developmental stages was detected. Compared with the control group, the expression of dynamin family molecules decreased significantly at 3 weeks and 3 months of age, up to 83.7%. At the age of 6 months and 8 months, only the expression of dynamin1 decreased significantly, and the expression of dynamin1 and dynamin2 in the 8-month-old model mice decreased by 62% and 52.8%, respectively, which was significantly different from that of the control group at the same age. The results showed that the expression level of dynamin1 was negatively correlated with the course of disease in AD model mice, suggesting that it may be involved in the early occurrence and development of AD. Secondly, the expression of dynamin family in brain tissue of transgenic mice treated with immunotherapy was analyzed. The expression of mRNA and protein in 3 脳 Tg AD model mice treated with passive immunotherapy was up-regulated by 59.3% and 72%, respectively, compared with that of untreated mice of the same age. Compared with the unimmunized model mice of the same age, the mRNA and protein levels of dynamin1 in PDAPP model mice were up-regulated by 176.6% and 89.8%, respectively, and the expression of dynamin1 protein was up to the level of C57 mice in the same age control group, while the expression of dynamin1 protein in AD model mice without immunotherapy was significantly lower than that in C57 control mice of the same age. These results suggest that the up-regulation of dynamin1 expression is positively correlated with the effect of A 尾 targeted vaccine or antibody in the treatment of AD, and it is possible that the decrease of A 尾 content in the treatment group will eventually restore the normal expression of dynamin1. In conclusion, the change of dynamin1 expression is closely related to the early development of AD mediated by Ap and the immunotherapeutic effect of AD model mice. Dynamin1 can be used as an important candidate gene for the pathogenesis of AD, and dynamin1 as a molecular marker has potential application value in evaluating the effect of AD immunotherapy in pharmacokinetics.
【學(xué)位授予單位】：北京交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2502194