【摘要】：近年來,全基因組關聯(lián)分析(GWAS)以及二代測序技術已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個與精神疾病相關的常見變異以及拷貝數(shù)變異。本課題結合前期的精神疾病全基因組關聯(lián)分析研究的積累以及當前精神疾病遺傳學研究的熱點,特選取了4個基因(SNAP25、CMYA5、ZNF804A、CDH7),篩選其tagSNPs進行基因分型,采用病例-對照的研究方法進一步分析其在漢族人群精神分裂癥以及重度抑郁癥的遺傳風險。突觸體相關蛋白-25(SNAP25)基因編碼產(chǎn)物,與其它兩個胞吐蛋白(突觸小泡膜蛋白和突觸融合蛋白)可形成三元復合物(SNARE),在電壓-門離子通道和神經(jīng)遞質釋放等生理活動中扮演著重要作用。本部分選取了該基因的7個tagSNPs,在1235例精神分裂癥,1045例重度抑郁癥以及1235例健康對照的群體中進行基因分型。結果發(fā)現(xiàn)2個SNP(rs3787283和rs3746544)與精神分裂癥(rs3746544,校正后P=0.00257)或者重度抑郁癥(rs3746544,校正后P=0.0485;rs3787283,校正后P=0.00387)顯著相關。單倍型分析發(fā)現(xiàn)rs3787283-rs3746544與精神分裂癥以及重度抑郁癥相關(精神分裂癥:校正后P=0.0126;重度抑郁癥:校正后P=0.000580)。針對rs3746544進行薈萃分析,也證實了該位點與精神分裂癥相關(Pmet a=0.002,ORmet a=1.213[95%CI=1.077~1.367])。因此,我們認為SNAP 25是重度抑郁癥和精神分裂癥共享的風險基因。利用GWAS結果與數(shù)據(jù)挖掘相結合的生物信息學方法,Chen等發(fā)現(xiàn)CMYA5基因在歐洲人群中與精神分裂癥相關。同時,基因功能學研究表明CMYA5蛋白與DTNBP1以及PKA相結合,進一步提示該基因可能是精神分裂癥的風險基因。為了在不同人群中驗證這一陽性結果,本部分選取16個tagSNPs在精神分裂癥和重度抑郁癥進行關聯(lián)分析。結果發(fā)現(xiàn),rs6883197(校正后P=0.00561)和rs259127(校正后P=0.0401)精神分裂癥顯著相關,rs12514461(校正后P=0.000107)、rs259127(校正后P=0.00128)和rs7343(校正后P=0.000560)與重度抑郁癥相關。同時,本研究還發(fā)現(xiàn)rs16877109 rs3828611與精神分裂癥(校正后P=0.0000784)和重度抑郁癥(校正后P=0.00230)顯著相關。由此推斷,CMYA5基因也可能是精神分裂癥以及重度抑郁癥共享的風險基因。ZNF804A基因是已被廣泛證實與精神分裂癥相關的風險基因,且rs1344706與歐洲群體的精神分裂癥相關。在中國人群中,ZNF804A基因的報道主要集中于rs1344706。為發(fā)現(xiàn)該基因內部可能存在的新的變異,本部分篩選獲得了13個tagSNPs,它們覆蓋ZNF804A基因的所有區(qū)段。結果顯示rs17508595(P位點=0.0475)和rs12476147(P位點=0.00391)與中國漢族人群的精神分裂癥顯著相關。但同時發(fā)現(xiàn)rs1344706與中國人群精神分裂癥不相關,薈萃分析進一步證實了這一結果(P=0.078)。Rs17617913與重度抑郁癥弱相關(P=0.024),校正后,不相關(P=0.312)。因此,ZNF804A內的rs17508595和rs12476147可能在中國漢族人群精神分裂癥中發(fā)揮重要作用,而不是重度抑郁癥的易感基因。鈣黏著蛋白-7(CDH7)基因編碼一種鈣依賴性的細胞-細胞粘附糖蛋白。多項研究表明,鈣黏著蛋白家族參與精神疾病的發(fā)病機制。近期GWAS研究發(fā)現(xiàn),CDH7與歐洲人群的雙相情感障礙(BPD)相關聯(lián)�；凇俺Ｒ娂膊�,常見變異”的假說,即不同精神疾病共享相關的遺傳風險因子,我們開展了CDH7與中國人群的重度抑郁癥的關聯(lián)研究。本部分采用兩階段驗證方法。我們對10個tagSNPs在1045例重度抑郁癥樣本以及1520例健康對照的樣本群體中進行Taqman分型。發(fā)現(xiàn)rs1444067和rs12605720與重度抑郁癥顯著相關(rs1444067:P位點=0.00571,OR=0.830,95%CI=0.728~0.947;rs12605720:P位點=0.00321,OR=1.245,95%CI=1.076~1.441)。我們又在576例重度抑郁癥的樣本及576例健康對照的樣本組合中,驗證兩個SNP的陽性關聯(lián)結果,成功驗證出陽性結果(rs1444067:P位點=0.00518;rs12605720:P位點=0.0227)。最后,對兩個階段的結果進行薈萃分析,進一步證實了rs1444067和rs12605720與重度抑郁癥顯著相關(rs1444067:P位點=0.000174,OR=0.817;rs12605720:P位點=0.000199,OR=1.255)。因此,我們推測CDH7基因在中國人群中可能是重度抑郁癥的風險基因。綜上所述,本課題基于多基因、大樣本量的病例-對照研究方法,首次發(fā)現(xiàn)SNAP25和CMYA5為精神分裂癥以及重度抑郁癥共享的易感基因,驗證了精神疾病之間的共享風險基因理論。同時,我們發(fā)現(xiàn)CDH7僅與重度抑郁癥顯著相關、ZNF804A基因為精神分裂癥的風險易感基因。通過上述研究,豐富了精神疾病遺傳易感性的理論研究,為今后推動精神疾病的診治和臨床應用提供了依據(jù)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749

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本文編號：2476363