【摘要】：近年來,全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)以及二代測序技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個與精神疾病相關(guān)的常見變異以及拷貝數(shù)變異。本課題結(jié)合前期的精神疾病全基因組關(guān)聯(lián)分析研究的積累以及當(dāng)前精神疾病遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn),特選取了4個基因(SNAP25、CMYA5、ZNF804A、CDH7),篩選其tagSNPs進(jìn)行基因分型,采用病例-對照的研究方法進(jìn)一步分析其在漢族人群精神分裂癥以及重度抑郁癥的遺傳風(fēng)險。突觸體相關(guān)蛋白-25(SNAP25)基因編碼產(chǎn)物,與其它兩個胞吐蛋白(突觸小泡膜蛋白和突觸融合蛋白)可形成三元復(fù)合物(SNARE),在電壓-門離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)釋放等生理活動中扮演著重要作用。本部分選取了該基因的7個tagSNPs,在1235例精神分裂癥,1045例重度抑郁癥以及1235例健康對照的群體中進(jìn)行基因分型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個SNP(rs3787283和rs3746544)與精神分裂癥(rs3746544,校正后P=0.00257)或者重度抑郁癥(rs3746544,校正后P=0.0485;rs3787283,校正后P=0.00387)顯著相關(guān)。單倍型分析發(fā)現(xiàn)rs3787283-rs3746544與精神分裂癥以及重度抑郁癥相關(guān)(精神分裂癥:校正后P=0.0126;重度抑郁癥:校正后P=0.000580)。針對rs3746544進(jìn)行薈萃分析,也證實(shí)了該位點(diǎn)與精神分裂癥相關(guān)(Pmet a=0.002,ORmet a=1.213[95%CI=1.077~1.367])。因此,我們認(rèn)為SNAP 25是重度抑郁癥和精神分裂癥共享的風(fēng)險基因。利用GWAS結(jié)果與數(shù)據(jù)挖掘相結(jié)合的生物信息學(xué)方法,Chen等發(fā)現(xiàn)CMYA5基因在歐洲人群中與精神分裂癥相關(guān)。同時,基因功能學(xué)研究表明CMYA5蛋白與DTNBP1以及PKA相結(jié)合,進(jìn)一步提示該基因可能是精神分裂癥的風(fēng)險基因。為了在不同人群中驗(yàn)證這一陽性結(jié)果,本部分選取16個tagSNPs在精神分裂癥和重度抑郁癥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),rs6883197(校正后P=0.00561)和rs259127(校正后P=0.0401)精神分裂癥顯著相關(guān),rs12514461(校正后P=0.000107)、rs259127(校正后P=0.00128)和rs7343(校正后P=0.000560)與重度抑郁癥相關(guān)。同時,本研究還發(fā)現(xiàn)rs16877109 rs3828611與精神分裂癥(校正后P=0.0000784)和重度抑郁癥(校正后P=0.00230)顯著相關(guān)。由此推斷,CMYA5基因也可能是精神分裂癥以及重度抑郁癥共享的風(fēng)險基因。ZNF804A基因是已被廣泛證實(shí)與精神分裂癥相關(guān)的風(fēng)險基因,且rs1344706與歐洲群體的精神分裂癥相關(guān)。在中國人群中,ZNF804A基因的報(bào)道主要集中于rs1344706。為發(fā)現(xiàn)該基因內(nèi)部可能存在的新的變異,本部分篩選獲得了13個tagSNPs,它們覆蓋ZNF804A基因的所有區(qū)段。結(jié)果顯示rs17508595(P位點(diǎn)=0.0475)和rs12476147(P位點(diǎn)=0.00391)與中國漢族人群的精神分裂癥顯著相關(guān)。但同時發(fā)現(xiàn)rs1344706與中國人群精神分裂癥不相關(guān),薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)果(P=0.078)。Rs17617913與重度抑郁癥弱相關(guān)(P=0.024),校正后,不相關(guān)(P=0.312)。因此,ZNF804A內(nèi)的rs17508595和rs12476147可能在中國漢族人群精神分裂癥中發(fā)揮重要作用,而不是重度抑郁癥的易感基因。鈣黏著蛋白-7(CDH7)基因編碼一種鈣依賴性的細(xì)胞-細(xì)胞粘附糖蛋白。多項(xiàng)研究表明,鈣黏著蛋白家族參與精神疾病的發(fā)病機(jī)制。近期GWAS研究發(fā)現(xiàn),CDH7與歐洲人群的雙相情感障礙(BPD)相關(guān)聯(lián)。基于“常見疾病,常見變異”的假說,即不同精神疾病共享相關(guān)的遺傳風(fēng)險因子,我們開展了CDH7與中國人群的重度抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究。本部分采用兩階段驗(yàn)證方法。我們對10個tagSNPs在1045例重度抑郁癥樣本以及1520例健康對照的樣本群體中進(jìn)行Taqman分型。發(fā)現(xiàn)rs1444067和rs12605720與重度抑郁癥顯著相關(guān)(rs1444067:P位點(diǎn)=0.00571,OR=0.830,95%CI=0.728~0.947;rs12605720:P位點(diǎn)=0.00321,OR=1.245,95%CI=1.076~1.441)。我們又在576例重度抑郁癥的樣本及576例健康對照的樣本組合中,驗(yàn)證兩個SNP的陽性關(guān)聯(lián)結(jié)果,成功驗(yàn)證出陽性結(jié)果(rs1444067:P位點(diǎn)=0.00518;rs12605720:P位點(diǎn)=0.0227)。最后,對兩個階段的結(jié)果進(jìn)行薈萃分析,進(jìn)一步證實(shí)了rs1444067和rs12605720與重度抑郁癥顯著相關(guān)(rs1444067:P位點(diǎn)=0.000174,OR=0.817;rs12605720:P位點(diǎn)=0.000199,OR=1.255)。因此,我們推測CDH7基因在中國人群中可能是重度抑郁癥的風(fēng)險基因。綜上所述,本課題基于多基因、大樣本量的病例-對照研究方法,首次發(fā)現(xiàn)SNAP25和CMYA5為精神分裂癥以及重度抑郁癥共享的易感基因,驗(yàn)證了精神疾病之間的共享風(fēng)險基因理論。同時,我們發(fā)現(xiàn)CDH7僅與重度抑郁癥顯著相關(guān)、ZNF804A基因?yàn)榫穹至寻Y的風(fēng)險易感基因。通過上述研究,豐富了精神疾病遺傳易感性的理論研究,為今后推動精神疾病的診治和臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749

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本文編號：2476363