【摘要】：背景與目的血管性癡呆(vascular dementia,VD)是最常見的非變性病癡呆,由各種腦血管疾病誘發(fā),占癡呆總數(shù)15%-20%,僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)。慢性腦低灌注(Chronic cerebral hypoperfusion,CCH)被認為是腦血管病患者出現(xiàn)癡呆的顯著危險因素,可導致腦關(guān)鍵部位(尤其是海馬CA1區(qū))缺血缺氧,誘發(fā)遲發(fā)性神經(jīng)元損害,進而導致癡呆。因此,探討CCH的病理生理變化有助于發(fā)現(xiàn)VD潛在的治療靶點。在該病理變化中腦神經(jīng)元大量丟失,凋亡與自噬共存并相互作用。凋亡是細胞的一種主動性死亡方式,Bcl-2家族凋亡蛋白中Bcl-2蛋白具有抗凋亡作用,而Bax具有促凋亡作用,主要依賴于Bcl-2/Bax比值的變化對凋亡進行調(diào)控。自噬是細胞自我吞噬的過程,CCH中腦組織的自噬水平處于激活狀態(tài),長期過度自噬可損害神經(jīng)元,Beclin-1蛋白是目前常用的自噬發(fā)生的生物學指標。他汀類藥物作為卒中后一級預(yù)防藥物,它不僅具有降脂、抑制血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等作用,還具有抑制凋亡、抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)自噬等作用。不同類型的他汀在不同組織中對自噬的調(diào)節(jié)作用不同。瑞舒伐他汀(rosuvastatin,ROS)目前在臨床上被廣泛應(yīng)用,有研究發(fā)現(xiàn)ROS可以改善VD大鼠行為學能力,但其神經(jīng)保護機制仍未明確,該機制是否與ROS對慢性腦缺血中神經(jīng)元自噬與凋亡水平的調(diào)節(jié)有關(guān),目前尚無實驗證實。本研究旨在通過檢測ROS對VD大鼠學習及記憶能力、海馬組織形態(tài)學及凋亡與自噬水平的作用,探討ROS對VD的保護作用及其病理機制,為臨床優(yōu)化用藥提供實驗依據(jù)。材料與方法選取SPF級雄性SD大鼠,11-12周齡,體重250-270g,隨機分為4組,分別為:1.假手術(shù)+生理鹽水組(Sham組);2.假手術(shù)+瑞舒伐他汀組(Sham+ROS組);3.VD+生理鹽水組(VD組);4.VD+瑞舒伐他汀組(VD+ROS組)。VD模型采用雙側(cè)永久性頸總動脈結(jié)扎術(shù)構(gòu)建。每組大鼠術(shù)后2周開始給予相應(yīng)試劑處理,瑞舒伐他汀按5mg/kg/d灌胃(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/d暴露量),生理鹽水按等體積灌胃,每天1次,連續(xù)用藥3周。給藥結(jié)束后進行Morris水迷宮實驗觀察各組大鼠的行為學改變,隨后取材進行HE染色觀察大鼠海馬CA1區(qū)形態(tài)學改變,免疫組化法觀察Beclin-1及Bcl-2蛋白在CA1區(qū)的表達變化,以及Western Blotting免疫印跡法觀察海馬組織Bcl-2/Bax比值變化。結(jié)果1.ROS對VD大鼠行為學的作用4組大鼠逃避潛伏期及目標象限停留時間百分比均有統(tǒng)計學差異(P0.01)。Sham組與Sham+ROS組行為學無顯著差異(P0.01)。與前兩組相比,VD組逃避潛伏期增加,目標象限停留時間百分比降低(P0.01)。VD+ROS組較VD組逃避潛伏期縮短,目標象限停留時間百分比增加(P0.01)。2.ROS對VD大鼠海馬CA1區(qū)組織形態(tài)學的作用Sham組及Sham+ROS組中,兩組大鼠海馬CA1區(qū)細胞結(jié)構(gòu)完整、排列整齊,無明顯神經(jīng)元丟失。VD組與前兩組相比,大鼠海馬CA1區(qū)細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)不規(guī)則、排列疏松,胞核固縮深染、核仁消失,存在明顯神經(jīng)元丟失。VD+ROS組與VD組相比,上述病理學改變有明顯改善。3.ROS對VD大鼠海馬組織Bcl-2/Bax蛋白比值的作用各組大鼠海馬組織Bcl-2/Bax比值有統(tǒng)計學差異(P=0.003),Sham組與Sham+ROS組海馬Bcl-2/Bax比值無統(tǒng)計學差異(P=0.966),與前兩組比較,VD組海馬Bcl-2/Bax比值下降(P0.01),VD+ROS組較VD組Bcl-2/Bax比值升高(P=0.026)。4.ROS對VD大鼠海馬CA1區(qū)Bcl-2和Beclin-1蛋白陽性表達的作用Sham組與Sham+ROS組大鼠海馬CA1區(qū)可見少量Bcl-2和Beclin-1陽性表達,陽性細胞數(shù)無統(tǒng)計學差異(P0.01)。VD組Bcl-2和Beclin-1陽性細胞數(shù)較前兩組增加(P0.05)。與VD組相比,VD+ROS組Bcl-2陽性細胞增加,而Beclin-1陽性細胞數(shù)減少(P0.05)。結(jié)論1.雙側(cè)頸總動脈永久性結(jié)扎形成慢性腦低灌注可制備VD大鼠模型,導致大鼠行為學能力降低,瑞舒伐他汀可在一定程度上緩解大鼠的空間學習及記憶障礙;2.慢性腦低灌注可引起海馬CA1區(qū)神經(jīng)元發(fā)生明顯的病理改變,瑞舒伐他汀治療可一定程度上減輕神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷;3.慢性腦低灌注可誘發(fā)海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡及自噬長期過度激活,致使神經(jīng)元變性壞死。瑞舒伐他汀可抑制缺血損傷所致的神經(jīng)元凋亡及自噬,促進細胞存活,起神經(jīng)保護作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R749.13

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本文編號：2406071