【摘要】：目的：嗎啡依賴是一種慢性復(fù)發(fā)性腦病，以強(qiáng)迫用藥、不斷增加藥物攝入量和停藥時(shí)出現(xiàn)戒斷綜合征為主要特征。嗎啡戒斷所致的厭惡負(fù)性情緒被看作是最強(qiáng)的負(fù)性強(qiáng)化因子之一，強(qiáng)化了沖動性的覓藥行為，導(dǎo)致復(fù)吸和持續(xù)的藥物使用，但戒斷厭惡的生物學(xué)機(jī)制還知之甚少。膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）作為一種典型的神經(jīng)肽，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)發(fā)揮著重要作用，其中八肽膽囊收縮素（CCK-8）是目前已知的作用最強(qiáng)的內(nèi)源性抗阿片肽，參與了嗎啡依賴形成過程。 我們前期的實(shí)驗(yàn)觀察到，給予外源性CCK-8可明顯減輕嗎啡依賴大鼠的戒斷癥狀，并且能夠明顯抑制嗎啡誘導(dǎo)的條件位置偏愛的形成和重燃。而CCK-8對嗎啡戒斷所致的負(fù)性厭惡情緒作用尚無報(bào)道。 本實(shí)驗(yàn)擬在建立大鼠戒斷條件位置厭惡（conditioned place aversion，CPA）模型基礎(chǔ)上，側(cè)腦室給予CCK-8及CCK受體特異性拮抗劑，通過觀察動物行為學(xué)指標(biāo)和戒斷癥狀評分，探討內(nèi)源性和外源性CCK-8在嗎啡戒斷引起的厭惡負(fù)性情緒和軀體戒斷癥狀的作用，為CCK-8在戒毒方面的應(yīng)用提供相關(guān)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法：雄性Wistar(weighting200±10g)大鼠從第1天至第7天上午皮下注射（i.h.）嗎啡，每天兩次(8AM；8PM)，10mg/kg/次，共注射6天半。按同期對照的原則設(shè)立生理鹽水對照。在慢性嗎啡注射的第6天（Day6），腹腔注射納洛酮(0.3mg/kg)進(jìn)行催促戒斷（同時(shí)與條件性位置訓(xùn)練箱搭配）建立大鼠嗎啡成癮戒斷條件位置厭惡（CPA）模型。在CPA模型基礎(chǔ)上于納洛酮催促戒斷前15分鐘側(cè)腦室注射CCK1或CCK2受體拮抗劑（10μg/rat），觀察內(nèi)源性CCK在嗎啡依賴戒斷大鼠CPA形成中的作用；于納洛酮催促戒斷前側(cè)腦室注射不同劑量（0.01、0.1、1μg/rat）CCK-8，觀察外源性CCK-8在嗎啡依賴戒斷大鼠CPA形成中的作用；此外，在CCK-8(0.1μg/rat)側(cè)腦室注射前15分鐘給予CCK1或CCK2受體拮抗劑干預(yù)，觀察CCK受體拮抗劑對外源性CCK-8干預(yù)嗎啡戒斷CPA形成的影響。同時(shí)設(shè)立相應(yīng)對照組。 CPA評分采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(Mean士SD)表示，各組CPA均數(shù)的比較行單因素方差分析（one-wayANOVA），組間比較用Bonferroni進(jìn)行檢驗(yàn)。軀體戒斷癥狀以中位數(shù)表示，進(jìn)行非參數(shù)統(tǒng)計(jì)，以P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果：慢性嗎啡皮下注射每天兩次(8AM；8PM)，10mg/kg/次，給予納洛酮（0.3mg/kg）催促戒斷后條件化，可以形成強(qiáng)烈的條件位置厭惡，說明本實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停–PA）建立成功。在CPA模型基礎(chǔ)上，給予CCK-8或CCK受體拮抗劑干預(yù)后，結(jié)果顯示：①納洛酮催促戒斷前15分鐘給予CCK2受體拮抗劑（LY-288,513），，并按照模型程序條件化訓(xùn)練，能明顯降低CPA評分，而CCK1受體拮抗劑（L-364,718）對CPA無影響；②側(cè)腦室給予0.01、0.1、1μg CCK-8并匹配條件化，對CPA無明顯的誘導(dǎo)作用；③洛酮催促戒斷條件化15分鐘前，側(cè)腦室給予0.01、0.1、1μg CCK-8進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)0.1和1μg CCK-8能夠有效地抑制條件位置厭惡的形成，CPA評分顯著下降，而0.01μg CCK-8無顯著影響；④在CCK-8（0.1μg）干預(yù)CPA形成15分鐘前，側(cè)腦室給予CCK1受體拮抗劑（L-364,718）可以翻轉(zhuǎn)0.1μg CCK-8抑制CPA形成的作用，使CPA評分增加，而CCK2受體拮抗劑無此作用；⑤0.1、1μg CCK-8和CCK2受體拮抗劑可抑制大鼠的戒斷癥狀，而0.01μg CCK-8和CCK1受體拮抗劑無影響。 結(jié)論：本實(shí)驗(yàn)成功建立了大鼠條件位置厭惡模型，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性CCK通過CCK2受體參與了嗎啡成癮戒斷大鼠條件位置厭惡的形成過程。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)外源性CCK-8可抑制嗎啡戒斷大鼠條件位置厭惡的形成，該作用通過CCK1受體介導(dǎo)，提示外源性CCK-8與內(nèi)源性CCK在嗎啡戒斷和條件位置厭惡形成中通過不同CCK受體亞型發(fā)揮不同的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R749.64

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本文編號：2402312