【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一,其主要的病理標(biāo)志是神經(jīng)元外老年斑(Senile Plaques, SP)的沉積、神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles, NFTs)的出現(xiàn)以及腦內(nèi)神經(jīng)元的丟失。NFTs的主要組成成分是過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau (Microtubule-associated protein);老年斑的形成主要是由Aβ (Amyloid β)異常折疊后聚集形成。根據(jù)遺傳背景劃分,AD可分為家族性遺傳性和散發(fā)性,大部分AD病人為散發(fā)性,家族性AD僅占所有AD病人5-10%左右。目前的研究表明,AD的發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素相關(guān),其中遺傳因素主要與APP、PS1和PS2等基因突變相關(guān),環(huán)境因素中低氧是近期發(fā)現(xiàn)的促進AD發(fā)生的重要的危險因子。我們先前研究證實慢性低氧可加重AD小鼠腦內(nèi)老年斑的形成,而孕期慢性間歇性低氧可加劇子代AD小鼠學(xué)習(xí)記憶受損及腦內(nèi)老年斑的聚集,子代野生型小鼠也表型出類似的病理表型。我們前期實驗還發(fā)現(xiàn),低氧可以改變NEP啟動子組蛋白修飾而下調(diào)NEP的表達,進而使Aβ的降解減少,提示低氧可通過表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)基因的表達�；谏鲜霭l(fā)現(xiàn),本論文擬進一步研究慢性低氧對AD發(fā)病的影響并著重從表觀遺傳學(xué)角度來研究其發(fā)生機制,驗證低氧通過減少AD相關(guān)基因啟動子區(qū)DNA甲基化水平,從而上調(diào)AD相關(guān)蛋白而進一步加劇Aβ的聚集和AD神經(jīng)病理變化。同時,本論文還從慢性低氧誘導(dǎo)自噬通路為切入點,研究了慢性低氧對AD中自噬水平的影響及其與神經(jīng)變性的關(guān)聯(lián)。本論文的研究結(jié)果將進一步明確慢性低氧是AD發(fā)生的危險因素,并闡明其分子作用機制。我們的研究可為AD的治療提供新的思路,并為AD的早期預(yù)防提供理論依據(jù)。本論文共分為二個部分：第一部分：慢性低氧下調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b并促進AD發(fā)生及機制探討慢性低氧作為一種重要的環(huán)境因素可以在生命的不同階段影響AD的發(fā)病。在本研究中,我們探討了慢性低氧對APP Swe/PS1dE9模型小鼠行為學(xué)和AD相關(guān)神經(jīng)病理發(fā)展的影響,并進一步從DNA甲基化修飾角度研究了可能的作用機制。APP Swe/PS1dE9小鼠在3月齡時給與模擬5000 m高原的低壓氧干預(yù),每天低氧6 h,低氧處理30天。分別待小鼠4月,6月和9月齡時進行行為學(xué)檢測和病理生化分析。我們發(fā)現(xiàn),慢性低氧的小鼠與未經(jīng)歷慢性低氧處理的小鼠相比,表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)記憶能力的下降,AD相關(guān)神經(jīng)病理表型的加重,包括老年斑形成增多,Aβ生成增加,Tau蛋白磷酸化增強,突觸小泡減少等；此外,表觀遺傳性分析表明,慢性低氧通過降低小鼠腦內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b (DNMT3b)的表達來降低基因組DNA甲基化的水平,并下調(diào)γ剪切酶組分相關(guān)基因(PS1, PEN2和NCT等)啟動子區(qū)域的甲基化水平,從而進一步影響這些基因在蛋白水平的表達。而通過表觀遺傳學(xué)干預(yù),上調(diào)DNMT3b可以逆轉(zhuǎn)這些改變。這些研究結(jié)果表明,慢性低氧可能通過下調(diào)DNMT3b來加重AD的發(fā)生。我們的研究不僅進一步支持了環(huán)境因素能夠激發(fā)并加重AD的觀點,還為AD的預(yù)防和治療提供了新的理論依據(jù)。第二部分：慢性低氧通過激活自噬通路影響AD發(fā)病及機制探討自噬是細胞利用溶酶體降解自身受損的細胞器和異常聚集蛋白的過程,研究人員發(fā)現(xiàn)AD病人大腦的神經(jīng)元中有自噬體和晚期的自噬泡的出現(xiàn),且這些不同成熟階段的自噬泡在神經(jīng)營養(yǎng)不良的神經(jīng)突起內(nèi)大量堆積,提示AD病人腦中自噬通路的降解出現(xiàn)異常。很多與AD有關(guān)的蛋白分子都要經(jīng)過自噬的代謝處理,而自噬是App蛋白循環(huán)以及Aβ生成一條重要途徑。慢性低氧是誘導(dǎo)自噬激活的常見因素之一。在本論文中,我們探討了慢性低氧對于APP Swe/PS1dE9小鼠腦內(nèi)自噬水平的影響,利用同樣的慢性低氧模型,我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)的神經(jīng)元內(nèi)有大量未降解的自噬泡聚集,提示自噬通路降解異常。且慢性低氧通過激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK),進一步通過抑制mTOR通路來誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。而抑制AMPK的激活,可上調(diào)nTOR并抑制自噬的發(fā)生。我們的研究結(jié)果提示慢性低氧可以通過AMPK-mTOR通路加重AD小鼠腦內(nèi)自噬通路的障礙,進一步促進AD病程的進展。我們的發(fā)現(xiàn)為慢性低氧加重AD提供了新的分子機制。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16

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本文編號：2397691