本文關(guān)鍵詞：姜黃素通過DNA甲基化調(diào)控NEP表達(dá)減輕阿爾茲海默病細(xì)胞模型中炎癥反應(yīng)的機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《重慶醫(yī)科大學(xué)》 2015年

姜黃素通過DNA甲基化調(diào)控NEP表達(dá)減輕阿爾茲海默病細(xì)胞模型中炎癥反應(yīng)的機(jī)制研究

鄧鈺雙  

【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer's disease, AD)是老年癡呆最常見的一種類型。大腦內(nèi)過度聚集的β-淀粉樣蛋白(Beta-amyloid, Aβ)所誘導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)在AD的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。腦啡肽酶(EC 3.4.24.11, Neprilysin, NEP)是一種鋅依賴的金屬肽酶,它是降解Aβ最主要的酶,它還能抑制AKT及其下游信號通路的活性,但在AD患者腦內(nèi)NEP基因的表達(dá)較正常人群明顯下降。最近的研究表明,NEP啟動子區(qū)DNA的超甲基化水平與其表達(dá)抑制密切相關(guān)。姜黃素(Curcumin, CUR)是植物姜黃中萃取的一類化合物,它具有強(qiáng)大的抗炎及抗氧化作用。越來越多的研究表明,CUR還是一種潛在的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase, DNMTs)抑制劑,僅在納摩爾水平,就能抑制基因DNA的甲基化水平。但目前尚無研究報道CUR對AD相關(guān)基因DNA甲基化水平的影響以及CUR去甲基化的作用是否與其抗炎的作用相關(guān)。本文以野生型小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤N2a/wt細(xì)胞及穩(wěn)定轉(zhuǎn)染Swedish家族突變的人APP695的小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤N2a/APPswe細(xì)胞為AD的細(xì)胞模型,采用亞硫酸氫鹽測序聚合酶鏈反應(yīng)法(bisulfite-sequencing PCR, BSP)檢測CUR處理前后兩種細(xì)胞中NEP基因啟動子區(qū)DNA的甲基化水平；Q-PCR、Western blot及免疫熒光法分別檢測細(xì)胞中NEP的mRNA、蛋白質(zhì)表達(dá)水平；抑制劑阻斷NEP后,Western blot及免疫熒光法檢測AKT/NF-κB信號通路活性及其下游靶蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示：①5μM的CUR能夠有效上調(diào)N2a/wt細(xì)胞及N2a/APPswe細(xì)胞中NEP的mRNA口蛋白水平；②5μM的CUR能夠誘導(dǎo)N2a/wt細(xì)胞及N2a/APPswe細(xì)胞中NEP啟動子區(qū)DNA發(fā)生去甲基化；③NEP抑制劑Thiorphan逆轉(zhuǎn)了CUR對N2a/APPswe細(xì)胞中AKT/NF-κB信號通路活性的抑制作用；④5μM的CUR時間依賴地下調(diào)了N2a/APPswe細(xì)胞中AKT/NF-κB信號通路下游炎癥相關(guān)蛋白COX-2和iNOS的水平。上述結(jié)果表明,在AD細(xì)胞模型中,CUR通過DNA甲基化途徑上調(diào)NEP,從而抑制NEP介導(dǎo)的AKT/NF-κB信號通路活性,下調(diào)通路下游炎癥相關(guān)基因iNOS、COX-2的蛋白水平。本研究從DNA甲基化角度闡釋了CUR在AD中的抗炎作用,同時為NEP為基礎(chǔ)的AD表觀遺傳學(xué)治療途徑提供了理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

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