發(fā)布時(shí)間：2018-12-11 10:23

【摘要】：鈣離子是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使,在細(xì)胞分裂增殖、受精、基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)等生理過程扮演著重要的角色,鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡是很多疾病的共同病理機(jī)制之一。阿爾茨海默病患者由于老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理產(chǎn)物的聚集,淀粉樣前體蛋白(APP)、載脂蛋白E(ApoE)、早老素(PS)等基因突變會(huì)引起神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào),影響神經(jīng)元的存活和學(xué)習(xí)記憶過程。目前的解釋僅限于多種病理變化引起的鈣超載對(duì)神經(jīng)元損傷和學(xué)習(xí)記憶形成和鞏固過程的影響,具體環(huán)節(jié)和通路尚不清楚,低鈣狀態(tài)對(duì)學(xué)習(xí)記憶影響的機(jī)制未曾涉及。本研究根據(jù)前期工作提出：鈣超載和低鈣均會(huì)影響學(xué)習(xí)記憶過程,其機(jī)制可能是各種病理刺激導(dǎo)致的鈣穩(wěn)態(tài)失衡抑制了鈣振蕩,降低了鈣-記憶相關(guān)蛋白質(zhì)的磷酸化水平和合成,最終影響記憶的形成和鞏固。為了佐證這一設(shè)想,本研究用NMDA受體激活劑和鈣螯合劑分別處理神經(jīng)元,模擬不同的鈣病理,檢測(cè)他們對(duì)鈣振蕩和鈣-記憶相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)的影響,并選用一種在不同鈣病理?xiàng)l件下對(duì)鈣流具有雙向調(diào)節(jié)作用的藥物雷洛昔芬進(jìn)行干預(yù),成功的逆轉(zhuǎn)了這一病理過程。為了進(jìn)一步論證鈣調(diào)節(jié)劑治療AD有效性和安全性,我們選用了一種對(duì)鈣流有抑制作用的NMDA受體拮抗劑美金剛和雷洛昔芬進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析,發(fā)現(xiàn)它們對(duì)學(xué)習(xí)記憶均有改善作用。證明：鈣穩(wěn)態(tài)失衡確實(shí)是AD的重要病理機(jī)制,根據(jù)患者特點(diǎn)選用合適的鈣調(diào)節(jié)劑是AD治療的有效方法之一。本研究共分為三部分： 第一部分鈣穩(wěn)態(tài)失衡對(duì)鈣記憶相關(guān)蛋白表達(dá)的影響機(jī)制及雷洛昔芬的逆轉(zhuǎn)效應(yīng) [背景/目的]鈣穩(wěn)態(tài)失衡是阿爾茨海默病重要的病理特征之一,其具體機(jī)制至今未明。本研究試圖揭示鈣穩(wěn)態(tài)失衡對(duì)鈣記憶相關(guān)蛋白的影響及與鈣振蕩的關(guān)聯(lián)。 [方法]首先用各種濃度梯度的谷氨酸鹽溶液和BAPTA-AM溶液刺激神經(jīng)元來模擬細(xì)胞內(nèi)鈣超載和低鈣狀態(tài),然后測(cè)試他們對(duì)鈣振蕩的影響。實(shí)驗(yàn)完畢,提取神經(jīng)元總蛋白,用Western blotting分析鈣-記憶相關(guān)蛋白的表達(dá)情況。用MTT法測(cè)試谷氨酸和BAPTA-AM刺激后神經(jīng)元的活性。 [結(jié)果]研究發(fā)現(xiàn)1～100uM的谷氨酸鹽延長了鈣峰持續(xù)期并且增加Cav1.2,NR1, NR2B, PSD95, CaMKII, pCREB的表達(dá)。300uM和1uM谷氨酸鹽抑制鈣振蕩并減少PSD93和pCREB表達(dá)。雷洛昔芬增加300uM谷氨酸鹽刺激后Cav1.2,NR2B,PKC, CREB的表達(dá)。luM-50uM BAPTA-AM呈濃度依賴性的抑制鈣振蕩,減少NRl,PSD95, PSD93, CaMKII, pCaMKII, pCREB的表達(dá)。雷洛昔芬增加20uM BAPTA-AM刺激后PSD95, PSD93, pCaMKII, CREB的表達(dá)。高濃度的谷氨酸和BAPTA-AM降低神經(jīng)元的活性,但是可以被適當(dāng)濃度的雷洛昔芬所逆轉(zhuǎn)。 [結(jié)論]鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)可以通過抑制鈣振蕩減少鈣-記憶相關(guān)蛋白的表達(dá),這可能是AD認(rèn)知退變的機(jī)制之一。雷洛昔芬能夠逆轉(zhuǎn)鈣振蕩降低所致的鈣-記憶相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào)。 第二部分：美金剛治療阿爾茨海默病的有效性和安全性系統(tǒng)綜述和Meta分析 [背景/目的]美金剛已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為治療中重度阿爾茨海默病的治療藥物,然而,最近有幾項(xiàng)臨床研究卻認(rèn)為它對(duì)阿爾茨海默病并無明顯的治療益處,且存在一定的副作用。本研究將收集所有可以得到的臨床研究以更新美金剛治療阿爾茨海默病的結(jié)論。 [方法]我們檢索了九個(gè)數(shù)據(jù)庫,時(shí)間截止2012年9月25日。用Review Manager version5.1合并同樣的研究項(xiàng)目,檢測(cè)異質(zhì)性和敏感性,用森林圖表示合并效應(yīng)。Cochrane Handbook (version5.0.1)用于評(píng)價(jià)納入研究的總體偏倚。Egger's檢驗(yàn)和漏斗圖用于評(píng)價(jià)報(bào)告偏倚。同時(shí),我們也評(píng)價(jià)了美金剛治療AD的有效性和安全性。 [結(jié)果]一共檢索到889篇文章,12篇入選。合并分析發(fā)現(xiàn)美金剛對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)知和臨床醫(yī)師總體印象有利；對(duì)精神狀態(tài),日常生活行動(dòng)能力,沒有明顯的益處。對(duì)腦容量和代謝的結(jié)果存在爭(zhēng)議。美金剛對(duì)失訪率,不良事件導(dǎo)致的失訪沒有明顯的影響,但對(duì)肥胖,思維混沌感,高血壓,神經(jīng)系統(tǒng)障礙和跌倒有更高的風(fēng)險(xiǎn)。漏斗圖顯示報(bào)告偏倚存在,但Egger's檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)偏倚不顯著。 [結(jié)論]美金剛對(duì)AD患者認(rèn)知和臨床醫(yī)師總體印象有益,但是對(duì)思維混沌,肥胖,高血壓,神經(jīng)系統(tǒng)障礙和跌倒存在較高的誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 第三部分雷洛昔芬對(duì)更年期婦女認(rèn)知和生活質(zhì)量的影響：一個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述 [背景/目的]雷洛昔芬在臨床上用作絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的治療和乳腺癌的預(yù)防。然而,他對(duì)老年女性認(rèn)知和更年期癥狀的影響存在爭(zhēng)議。本研究將用循證醫(yī)學(xué)的方法盡可能收集所有的相關(guān)研究得出一個(gè)綜合性的結(jié)論,給病人一些有意義的建議。 [方法]我們檢索了13個(gè)電子數(shù)據(jù)庫,閱讀標(biāo)題和摘要以排除明顯不合要求的文章,然后根據(jù)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文和參考文獻(xiàn)。如果沒有全文,我們將會(huì)寫信向作者索要PDF文本。將提取的數(shù)據(jù)記錄在EXCEL表格中,兩個(gè)作者將會(huì)根據(jù)Jadad分?jǐn)?shù)和循證醫(yī)學(xué)手冊(cè)評(píng)價(jià)該研究的質(zhì)量。 [結(jié)果]我們獲得了7項(xiàng)合格的研究,設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)指標(biāo)和問卷有相當(dāng)大的異質(zhì)性。根據(jù)Jadad分?jǐn)?shù),其中有四項(xiàng)研究得到5分,三項(xiàng)研究得3分,僅僅兩項(xiàng)研究使用了分配掩藏方法。有兩項(xiàng)研究(n=5599)發(fā)現(xiàn)60mg/ml雷洛昔芬能夠改善動(dòng)詞記憶,120mg/ml雷洛昔芬能減少輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%,在一定程度上降低AD的發(fā)病率,其他兩項(xiàng)研究則沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。有三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬并不能減輕抑郁,其他研究則發(fā)現(xiàn)能夠減輕抑郁。從現(xiàn)有的研究來看,沒有充足的證據(jù)證明雷洛昔芬對(duì)焦慮、睡眠、性功能、血管癥狀是否有效,但卻顯著地使絕經(jīng)期癥狀惡化。 [結(jié)論]雷洛昔芬可能對(duì)認(rèn)知有改善作用,但對(duì)焦慮、抑郁、睡眠、性功能、血管癥狀沒有明顯的影響,而且可使絕經(jīng)期癥狀顯著地惡化。它對(duì)絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松的治療以及乳腺癌的預(yù)防是安全的,但是不適合血管狹窄和有血栓形成傾向的患者。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2372373