【摘要】：目的:大量證據(jù)顯示,下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal,HPA)軸活性過(guò)度亢進(jìn)是抑郁癥的重要神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制。下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)是HPA軸活性的中樞驅(qū)動(dòng)因子,在抑郁癥中PVN內(nèi)CRH分泌顯著增加是HPA軸活性亢進(jìn)的重要基礎(chǔ)。我們和其他組之前的研究發(fā)現(xiàn),性激素,包括雌激素和雄激素可以通過(guò)各自的核受體調(diào)控CRH基因的表達(dá)。雌激素促進(jìn),而雄激素抑制CRH基因表達(dá);此外,在抑郁癥患者發(fā)現(xiàn),下丘腦內(nèi)CRH活性升高伴隨著雌激素受體表達(dá)上調(diào)而雄激素受體表達(dá)下調(diào)。這些數(shù)據(jù)提示,抑郁癥患者下丘腦中可能發(fā)生了雌、雄激素水平之間平衡紊亂,并可能對(duì)HPA軸活性過(guò)度激活起到重要作用。芳香化酶是體內(nèi)包括腦內(nèi)介導(dǎo)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵限速酶。我們的假說(shuō)是,抑郁癥患者下丘腦PVN內(nèi)芳香化酶活性可能發(fā)生了不適當(dāng)?shù)倪^(guò)度激活。因此,我們?cè)谥匦砸钟粽系K(major depressive disorder,MDD)患者研究了下丘腦PVN內(nèi)芳香化酶的表達(dá)。令人驚訝的是,我們發(fā)現(xiàn)MDD患者PVN內(nèi)芳香化酶表達(dá)顯著減低。我們繼而在大鼠抑郁癥模型研究了抑制芳香化酶活性對(duì)大鼠應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)激素以及抑郁樣行為的影響。方法:(1)針對(duì)死亡后人腦樣本的研究:在10名MDD患者和與之嚴(yán)格匹配的10名對(duì)照者下丘腦PVN內(nèi),采用定量免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測(cè)芳香化酶表達(dá)水平。組間匹配因素包括:性別、年齡、死亡時(shí)間、死亡季節(jié)、死亡后延擱時(shí)間、標(biāo)本固定時(shí)間等。(2)針對(duì)抑郁癥大鼠模型,給予芳香化酶抑制劑的研究:在雄性SD大鼠皮下植入含有芳香化酶抑制劑1,4,6-雄三酮-3,17-二酮(1,4,6-androstatriene-3,17-dione,ATD)膠囊(ATD)或者空膠囊(sham),給予慢性不可預(yù)見(jiàn)性輕度應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)或者無(wú)應(yīng)激作為對(duì)照(control)。大鼠共分為四組:control-sham 組、CUMS-sham 組、control-ATD組、CUMS-ATD組。研究ATD對(duì)抑郁樣行為包括糖水偏好行為學(xué)實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的行為,以及對(duì)相關(guān)應(yīng)激激素包括血漿皮質(zhì)酮、睪酮、雌二醇以及下丘腦性甾體睪酮和雌二醇水平的影響。結(jié)果:(1)抑郁癥患者下丘腦PVN內(nèi)芳香化酶免疫反應(yīng)性顯著下降(P=0.029)。(2)CUMS組大鼠體重(F=18.686,P0.001)和糖水偏好(F=44.379,P0.001)顯著低于對(duì)照組,而強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間(F= 44.379,P0.001)顯著長(zhǎng)于對(duì)照組;CUMS組大鼠血漿皮質(zhì)酮(F=40.908,P0.001)顯著高于對(duì)照組;ATD組大鼠血漿(F=7.501,P=0.011)和下丘腦中睪酮(F = 6.741,P=0.016)水平顯著增加而雌二醇水平無(wú)明顯改變;ATD給藥顯著增加大鼠血漿(P=0.005)和下丘腦(P= 0.055)的睪酮/雌二醇的比率;但是,ATD對(duì)血漿CORT水平、糖水偏好行為、強(qiáng)迫游泳行為相關(guān)指標(biāo)無(wú)顯著影響。結(jié)論:成年期下丘腦內(nèi)芳香化酶的活性改變沒(méi)有對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制發(fā)揮重要影響。根據(jù)我們的研究發(fā)現(xiàn)和文獻(xiàn),我們推測(cè)發(fā)育期腦內(nèi)芳香化酶活性改變可能參與了抑郁癥發(fā)病機(jī)制,該假說(shuō)值得進(jìn)一步研究確認(rèn)。
[Abstract]:Objective: A large amount of evidence shows that hyperfunction of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis is an important neurobiological mechanism of depression. The corticotropin-releasing hormone (CRH) in the paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus is the central driving factor of the activity of the HPA axis, and the significant increase of the CRH secretion in the PVN in the depression is an important basis for the hyperactivity of the HPA axis. We and other groups have found that sex hormones, including estrogen and androgens, can modulate the expression of the CRH gene by their respective nuclear receptors. in addition, in depression, that increase in CRH activity in the hypothalamus is accompanied by an increase in the expression of the estrogen receptor and down-regulation of the androgen receptor. These data suggest that there may be an imbalance between the levels of estrogen and androgen in the hypothalamus of patients with depression, and may play an important role in the excessive activation of HPA axis activity. Aromatase is a key speed-limiting enzyme that includes in-vivo brain-mediated androgen-to-estrogen transformation. Our hypothesis is that the activity of the aromatase in the PVN in the hypothalamus of patients with depression may have been unduly overactivated. Therefore, we study the expression of the aromatase in the hypothalamic PVN in the patients with major depressive disorder (MDD). Surprisingly, we found that the expression of aromatase in PVN was significantly reduced in patients with MDD. We then study the effect of inhibiting aromatase activity on stress-related hormone and depression-like behavior of rats in the rat model of depression. Methods: (1) The expression level of aromatase was detected by quantitative immunocytochemical method in 10 patients with MDD and 10 controls. The inter-group matching factors included sex, age, time of death, the time of death, the time after death, the fixed time of the specimen, etc. (2) An aromatase inhibitor was administered to a depression rat model: an aromatase inhibitor 1, 4, 6-androstatin-3,17-dione (ATD) capsule (ATD) or an empty capsule (sham) was implanted subcutaneously in male SD rats, Chronic unpredictability mild stress (CUMS) or no stress was given as a control. The rats were divided into four groups: control-sham group, CUMS-sham group, control-ATD group and CUMS-ATD group. The effects of ATD on the behavior of depression-like behavior, including carbohydrate-water-preference behavior, forced swimming, and the level of serum corticosterone, testosterone, estradiol and the level of testosterone and estradiol in the hypothalamus, were studied. Results: (1) The immunoreactivity of the aromatase in the PVN in the hypothalamus of the patients with depression (P = 0.029). (2) The weight of rats in the CUMS group (F = 18. 686, P 0.001) and the preference of sugar water (F = 44. 379, P 0.001) were significantly lower than that of the control group (F = 44. 379, P 0.001). The plasma corticosterone (F = 40. 908, P. 001) in the CUMS group was significantly higher than that in the control group, and the plasma of the rats in the ATD group (F = 7.501, P 0.001) was significantly higher than that of the control group. The levels of testosterone (F = 6.741, P = 0.016) in the hypothalamus (P = 0.011) and in the hypothalamus were significantly increased and the level of estradiol was not significantly changed; ATD administration significantly increased the ratio of testosterone/ estradiol in the rat plasma (P = 0. 005) and the hypothalamus (P = 0. 055); however, ATD was responsible for plasma CORT level, sugar water preference behavior, There was no significant effect on the related indexes of forced swimming. Conclusion: The changes of the activity of the aromatase in the hypothalamus did not play an important role in the pathogenesis of depression. According to our findings and literature, we have speculated that the changes in the activity of aromatase in the brain of the developmental stage may be involved in the pathogenesis of depression, which is worthy of further study and confirmation.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R749.4

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本文編號(hào)：2342984