發(fā)布時(shí)間：2018-11-15 20:24

【摘要】：抑郁癥是常見的精神障礙之一,以情緒低落、興趣減退和活動(dòng)減少等癥狀為主要表現(xiàn),嚴(yán)重影響個(gè)體的社會(huì)功能。根據(jù)最近的流行病學(xué)調(diào)查,抑郁癥的終生患病率可達(dá)10%-15%。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確,神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡、HPA軸功能紊亂、腦結(jié)構(gòu)改變等可能都參與了抑郁癥的發(fā)病過程。目前的抗抑郁藥物主要是基于抑郁癥的單胺能假說,但只有60%-70%的患者抗抑郁劑治療有效,且伴有不同程度的副作用。除外神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡、HPA軸功能紊亂和腦結(jié)構(gòu)改變等發(fā)病假說,還有一些證據(jù)支持細(xì)胞因子理論和糖皮質(zhì)激素理論,認(rèn)為二者都參與了抑郁癥的病理過程。一方面,與炎癥相關(guān)的軀體疾病和抑郁癥的關(guān)聯(lián)已經(jīng)開始引起臨床的關(guān)注,而不伴有軀體疾病的抑郁癥患者也可表現(xiàn)為血液、腦脊液或前額葉皮質(zhì)炎癥水平升高。另一方面,應(yīng)激是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的重要因素之一,糖皮質(zhì)激素增加和HPA軸激活是應(yīng)激后最直接的生理效應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明,糖皮質(zhì)激素、異常的HPA軸活動(dòng)和受損的糖皮質(zhì)激素受體(GR)是抑郁癥病理機(jī)制的關(guān)鍵因素,50%左右的抑郁癥患者(80%的嚴(yán)重抑郁癥患者)都存在HPA軸過度激活。創(chuàng)傷性事件是人類的常見應(yīng)激源,它往往使個(gè)體產(chǎn)生明顯的生理和心理應(yīng)激反應(yīng),亦會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。創(chuàng)傷性事件越多,認(rèn)知功能損害的可能性越大。創(chuàng)傷性事件可對(duì)大腦產(chǎn)生持續(xù)的“遠(yuǎn)期影響”,該影響將延遲至暴露后數(shù)十年甚至終身。認(rèn)知功能損害是抑郁癥的常見功能損害之一,抑郁發(fā)作次數(shù)越多,認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。雖然抑郁癥與認(rèn)知功能損害之間的關(guān)系尚不明確,但是二者都存在炎癥改變。因此,抗炎治療可能是抑郁癥和認(rèn)知功能損害治療的新靶點(diǎn)。丹參多酚酸(salvianolic acid)是復(fù)方丹參的提取單體,具有良好的水溶性和明確的抗炎抗氧化作用。本課題從動(dòng)物研究入手,采用慢性應(yīng)激模型,研究抑郁大鼠的行為和認(rèn)知受損情況,腦內(nèi)細(xì)胞因子及糖皮質(zhì)激素變化以及藥物丹參多酚酸的干預(yù)作用。之后分別選擇嬰兒期和成年期經(jīng)歷地震的人群作為研究對(duì)象,探討了早年應(yīng)激對(duì)個(gè)體認(rèn)知功能的遠(yuǎn)期影響。第一部分慢性應(yīng)激抑郁大鼠認(rèn)知功能改變及丹參多酚酸干預(yù)研究目的:明確丹參多酚酸對(duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠的抑郁癥狀和認(rèn)知功能的改善作用。方法:將99只雄性大鼠分為5組,①ncms+vehicle(n=22):大鼠正常飼養(yǎng),不應(yīng)激;②cms+vehicle(n=20):大鼠接受cms,無藥物治療;③cms+flu(n=20):大鼠接受cms,并使用氟西汀20mg/kg治療;④cms+sal(n=20):大鼠接受cms,并使用丹參多酚酸40mg/kg治療;⑤cms+flu+sal(n=17):大鼠接受cms,并使用氟西汀20mg/kg和丹參多酚酸40mg/kg聯(lián)合治療。在基線、應(yīng)激3周后和應(yīng)激6周后,分別進(jìn)行蔗糖偏愛實(shí)驗(yàn)和水迷宮實(shí)驗(yàn),評(píng)價(jià)抑郁和認(rèn)知癥狀。結(jié)果:慢性應(yīng)激3周后,4個(gè)應(yīng)激組大鼠體重、蔗糖偏愛值較基線下降,水迷宮逃避潛伏期和探索期目標(biāo)象限停留時(shí)間少于對(duì)照組(p均0.05)。給藥3周后,丹參多酚酸和氟西汀聯(lián)合治療組大鼠體重和蔗糖偏愛值與對(duì)照組無顯著差異(p0.05),氟西汀組與丹參多酚酸和氟西汀聯(lián)合治療組大鼠水迷宮逃避潛伏期較安慰劑組縮短、水迷宮探索期目標(biāo)象限停留時(shí)間延長(p均0.05)。以上結(jié)果表明,丹參多酚酸與氟西汀聯(lián)合治療可以增加cms大鼠蔗糖偏愛值,降低水迷宮逃避潛伏期,增加水迷宮探索期目標(biāo)象限停留時(shí)間,且優(yōu)于氟西汀單藥治療組。第二部分慢性應(yīng)激抑郁大鼠腦內(nèi)細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素變化及丹參多酚酸干預(yù)研究目的:明確慢性應(yīng)激抑郁大鼠腦內(nèi)細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素及其受體表達(dá)的變化,以及丹參多酚酸的干預(yù)作用。方法:將38只雄性大鼠分為5組,①ncms+vehicle(n=8):大鼠正常飼養(yǎng),不應(yīng)激;②cms+vehicle(n=7):大鼠接受cms,無藥物治療;③cms+flu(n=8):大鼠接受cms,并使用氟西汀20mg/kg治療;④cms+sal(n=7):大鼠接受cms,并使用丹參多酚酸40mg/kg治療;⑤cms+flu+sal(n=8):大鼠接受cms,并使用氟西汀20mg/kg和丹參多酚酸40mg/kg聯(lián)合治療。在應(yīng)激6周并完成行為學(xué)后,取皮層和海馬,采用多因子檢測方法檢測細(xì)胞因子il-1β、il-2、ifn-γ和tnf-α水平以及皮質(zhì)酮水平,采用rt-pcr和westernblot方法檢測糖皮質(zhì)激素受體基因nr3c1和fkbp5mrna水平及其蛋白表達(dá)。結(jié)果:cms+vehicle組前額葉皮質(zhì)細(xì)胞因子il-1β和tnf-α較ncms+vehicle組升高(p0.05)。藥物治療3周后,cms+flu組、cms+sal組和cms+flu+sal組il-1β和tnf-α水平較cms+vehicle組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。cms+vehicle組海馬細(xì)胞因子ifn-γ和tnf-α較ncms+vehicle組升高(p0.05)。藥物治療3周后,cms+flu組、cms+sal組和cms+flu+sal組ifn-γ和tnf-α水平較cms+vehicle組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。皮質(zhì)酮結(jié)果顯示,無論是前額葉皮質(zhì)還是海馬,cms+vehicle組皮質(zhì)酮水平均較ncms+vehicle組升高(p0.05)。藥物治療3周后,cms+flu組、cms+sal組和cms+flu+sal組皮質(zhì)酮水平較cms+vehicle組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。前額葉皮質(zhì)il-1β水平與皮質(zhì)酮水平呈正相關(guān)(r=0.336,p=0.039)。海馬tnf-α與皮質(zhì)酮水平呈正相關(guān)(r=0.393,p=0.015)。cms+vehicle組前額葉皮質(zhì)fkbp5mrna表達(dá)量較ncms+vehicle組升高(p=0.002),藥物治療3周后,cms+flu組(p0.001)、cms+sal組(p0.001)和cms+flu+sal組(p0.001)fkbp5mrna表達(dá)較cms+vehicle組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。海馬fkbp5mrna表達(dá)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(f=1.400,p=0.256)。fkbp5蛋白檢測結(jié)果顯示,5組動(dòng)物前額葉皮質(zhì)(p=0.706)和海馬(p=0.992)fkbp5蛋白表達(dá)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組間前額葉皮質(zhì)(f=1.400,p=0.258)和海馬(f=0.833,p=0.514)grmrna表達(dá)量均無顯著差異,藥物治療3周后,前額葉皮質(zhì)cms+sal組(p=0.042)grmrna表達(dá)較cms+vehicle組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。gr蛋白檢測結(jié)果顯示,5組動(dòng)物前額葉皮質(zhì)(p=0.321)和海馬(p=0.664)gr蛋白表達(dá)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明,慢性應(yīng)激導(dǎo)致大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬促炎細(xì)胞因子(il-1β、ifn-γ和tnf-α)水平和皮質(zhì)醇水平增加,且細(xì)胞因子與皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)。慢性應(yīng)激使gr和fkbp5mrna水平表達(dá)增加,而丹參多酚酸和抗抑郁藥物氟西汀可逆轉(zhuǎn)這一變化。第三部分嬰兒期經(jīng)歷地震應(yīng)激對(duì)成年期認(rèn)知功能的影響目的:通過評(píng)價(jià)嬰兒期經(jīng)歷唐山大地震應(yīng)激者成年后的認(rèn)知功能(工作記憶和執(zhí)行功能),探討早年生活應(yīng)激對(duì)認(rèn)知造成的遠(yuǎn)期影響。方法:研究對(duì)象來源于河北開灤礦業(yè)集團(tuán)和石家莊市鋼鐵廠職工,根據(jù)出生時(shí)間及出生地,以嬰兒期經(jīng)歷唐山大地震應(yīng)激的受試者為早年應(yīng)激組,以地震1年后出生在唐山的受試者為對(duì)照組1,以出生于非震區(qū)的石家莊市鋼鐵廠職工為對(duì)照組2。入組標(biāo)準(zhǔn):①早年應(yīng)激組:1975年7月29日至1976年4月28日出生并居住在唐山市,即3-12月齡時(shí)經(jīng)歷地震應(yīng)激;聽力及視力無明顯障礙,能夠順利完成問卷調(diào)查。共入組298人,其中男性248名,女性50名;②對(duì)照組1:1977年7月29日至1978年4月28日出生并居住在唐山市,即母親在地震后妊娠;聽力及視力無明顯障礙,能夠順利完成問卷調(diào)查。共入組415人,其中男性350名,女性65名。③對(duì)照組2:1975年-1976年出生,未經(jīng)歷地震應(yīng)激;聽力及視力無明顯障礙,能夠順利完成問卷。共入組151人,其中男性117名,女性34名。排除標(biāo)準(zhǔn):①有帕金森病、腦卒中等腦器質(zhì)性疾病病史;②抑郁癥、精神分裂癥、急性應(yīng)激障礙和ptsd等精神疾病病史;③有嚴(yán)重酒精或其他物質(zhì)依賴者;采用兒童期創(chuàng)傷量表簡版(ctq-sf)、生活事件量表(les)、霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)-修訂版(hvlt-r)、簡易視覺記憶測驗(yàn)-修訂版(bvmt-r)和威斯康星卡片分類測驗(yàn)(wcst)分別評(píng)估受試者的早年應(yīng)激情況、成年期應(yīng)激性事件、工作記憶和執(zhí)行功能。結(jié)果:早年應(yīng)激組、對(duì)照組1和對(duì)照組2的ctq-sf總分及分量表分,les總分及因子分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。早年應(yīng)激組、對(duì)照組1和對(duì)照組2的hvlt-r1試、2試和總分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。三組hvlt-r3試評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.002)。兩兩比較結(jié)果顯示,早年應(yīng)激組hvlt-r3試評(píng)分低于對(duì)照組2(p=0.001),與對(duì)照組1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.056)。對(duì)照組1hvlt-r3試評(píng)分低于對(duì)照組2(p=0.036),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早年應(yīng)激組、對(duì)照組1和對(duì)照組2的bvmt-r1試評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.118)。三組2試(p=0.013)、3試(p0.001)和總分(p=0.035)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較結(jié)果顯示,早年應(yīng)激組bvmt-r2試、3試和總分均低于對(duì)照組1和對(duì)照組2,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。對(duì)照組1bvmt-r3試評(píng)分低于對(duì)照組2,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.014)。在早年應(yīng)激組、對(duì)照組1和對(duì)照組2wcst評(píng)分中,ra、cc、re和nrpe評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示,早年應(yīng)激組wcst中ra、re高于對(duì)照組2,cc低于對(duì)照組2,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。cc和re評(píng)分低于對(duì)照組1,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。以上結(jié)果表明,嬰兒期經(jīng)歷唐山地震可能對(duì)個(gè)體遠(yuǎn)期認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。早年創(chuàng)傷對(duì)遠(yuǎn)期空間記憶和執(zhí)行功能的影響可能更大。第四部分成年期經(jīng)歷地震應(yīng)激對(duì)老年期認(rèn)知功能的影響目的:探討經(jīng)歷唐山地震創(chuàng)傷的成年人進(jìn)入老年期后的認(rèn)知功能狀況。方法:選取成年期在唐山地區(qū)經(jīng)歷過1976年大地震且目前年齡≥60歲的434名老年人作為創(chuàng)傷組,在邯鄲地區(qū)未經(jīng)歷地震且年齡相匹配的292名老年人作為對(duì)照組,對(duì)所有被試采集社會(huì)人口學(xué)資料,并進(jìn)行簡易智能狀況檢查(minimentalstateexamination,mmse)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montrealcognitiveassessment,moca)檢查和認(rèn)知癥狀。結(jié)果:創(chuàng)傷組mmse異常率(27.0%vs.10.3%)和moca異常率(66.8%vs.31.5%)均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.01),創(chuàng)傷組mmse[(26.03±4.39)vs.(27.09±4.14)]和moca[(22.58±5.51)vs.(24.58±5.34)]總分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.01)。其中,創(chuàng)傷組的視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶、復(fù)述、命名、書寫得分均低于對(duì)照組(均p0.05)。創(chuàng)傷組男性與女性mmse和moca異常率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),對(duì)照組男性與女性mmse異常率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),對(duì)照組女性moca異常率高于男性(p0.001)。以上結(jié)果表明,成年期經(jīng)歷唐山地震者進(jìn)入老年期后的認(rèn)知功能水平低于未經(jīng)歷地震者。創(chuàng)傷對(duì)男性認(rèn)知功能的影響可能更大。結(jié)論:1丹參多酚酸與氟西汀聯(lián)合治療可以增加cms大鼠蔗糖偏愛值,降低水迷宮逃避潛伏期,增加水迷宮探索期目標(biāo)象限停留時(shí)間,且優(yōu)于氟西汀單藥治療組。2慢性應(yīng)激導(dǎo)致大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬部分促炎細(xì)胞因子水平和皮質(zhì)醇水平增加,且細(xì)胞因子與皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)。慢性應(yīng)激使fkbp5mrna水平表達(dá)增加,而丹參多酚酸和抗抑郁藥物氟西汀可逆轉(zhuǎn)這一變化。3嬰兒期經(jīng)歷唐山地震可能對(duì)個(gè)體遠(yuǎn)期認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。早年創(chuàng)傷對(duì)遠(yuǎn)期空間記憶和執(zhí)行功能的影響可能更大。4成年期經(jīng)歷唐山地震者進(jìn)入老年期后的認(rèn)知功能水平低于未經(jīng)歷地震者。創(chuàng)傷對(duì)男性認(rèn)知功能的影響可能更大。
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【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.4

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2334356