【摘要】：阿爾茨海默病的非轉(zhuǎn)基因鼠模型（icv-STZ鼠）：與轉(zhuǎn)基因鼠模型（3xTg-AD鼠）的異同點(diǎn) 背景阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease, AD）可以被分為散發(fā)性AD和家族性AD。絕大多數(shù)AD病例是散發(fā)性的，其發(fā)病原因非常多元化，包括環(huán)境因素，基因和代謝功能等，而家族性AD主要是由于早老素（presenilin，PS）或者是β淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid-β precursor protein, APP）基因突變所致。目前，使用非常廣泛的一個FAD動物模型是3xTg-AD轉(zhuǎn)基因鼠。這種小鼠具有突變的人PS1， APP, tau基因。但是這個領(lǐng)域仍需要建立針對不同AD發(fā)病機(jī)制的的動物模型。只有這樣，各種可能的治療AD的藥物才能在合適的動物模型上進(jìn)行臨床前期研究。 方法經(jīng)側(cè)腦室注射鏈脲霉素(streptozocin，STZ)，建立SAD小鼠模型(icv-STZ小鼠)。在本研究中，我們比較了icv-STZ小鼠與3xTg-AD小鼠在情感，，認(rèn)知行為學(xué)，生化以及免疫組化上的異同點(diǎn)。 結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，兩種模型小鼠都存在探索行為活躍，學(xué)習(xí)及記憶障礙。兩種模型小鼠腦內(nèi)都存在著神經(jīng)炎性反應(yīng)，突觸蛋白的改變，胰島素通路的異常，以及高度磷酸化的tau。但是，在icv-STZ小鼠腦內(nèi)，神經(jīng)炎性反應(yīng)更加明顯，而在3xTg-AD小鼠腦內(nèi)，高度磷酸化的tau尤為顯著。 結(jié)論這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了icv-STZ小鼠與3xTg-AD小鼠在行為學(xué)和神經(jīng)病理上的異同點(diǎn)。將為AD藥物的研發(fā)在選擇動物模型上提供指導(dǎo)。 散發(fā)性(icv-STZ小鼠)與家族性(3xTg-AD小鼠)阿爾茨海默病小鼠模型腦內(nèi)AD相關(guān)基因的比較 研究背景阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease, AD）可以被分為散發(fā)性AD（Sporadic AD, SAD）以及家族性AD（Familial AD, FAD）。絕大多數(shù)的AD病例都是散發(fā)性的，其發(fā)病原因可能是多病因的，包括環(huán)境，基因和代謝因素。而FAD主要是由于早老素（Presenilin, PS）和β淀粉樣前體蛋白(amyloid-β precursorprotein, APP)基因的突變所致。目前，使用非常廣泛的一個FAD動物模型是3xTg-AD轉(zhuǎn)基因鼠。這種小鼠具有突變的人PS1， APP, tau基因。而另外還有一種非轉(zhuǎn)基因動物模型，即經(jīng)側(cè)腦室給予注射鏈脲霉素(streptozocin，STZ)，建立的模型(icv-STZ小鼠)具有SAD的很多特征，得到了越來越多的關(guān)注。盡管這兩種模型目前都得到了廣泛的關(guān)注和應(yīng)用，其在基因表達(dá)上的異同點(diǎn)，仍未有研究。 方法我們通過定量PCR比較了icv-STZ小鼠與3xTg-AD小鼠在海馬以及皮層的84個AD相關(guān)基因的表達(dá)情況。這些基因涉及APP的處理，tau/細(xì)胞骨架蛋白，突觸功能，凋亡以，自噬，AD相關(guān)激酶，糖代謝，胰島素通路以及mTOR通路。 結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，在以上所列的范圍內(nèi)，兩種模型各有大約有20來個基因的表達(dá)發(fā)生了改變。很多基因的改變與已經(jīng)被報(bào)道的在AD大腦內(nèi)的改變一致。海馬絕大多數(shù)有變化的基因?yàn)橄抡{(diào)，這兩種小鼠模型皮層的基因表達(dá)改變差異性更大，在3xTg-AD小鼠內(nèi)，與突觸相關(guān)的基因改變較多，而在icv-STZ小鼠內(nèi)，與胰島素通路以及糖代謝相關(guān)的基因下調(diào)更明顯。 結(jié)論我們的研究證實(shí)了icv-STZ小鼠與3xTg-AD小鼠在AD相關(guān)基因表達(dá)上的異同點(diǎn)，并提供了非常詳細(xì)的資料。此項(xiàng)研究也為將來基于此兩種小鼠模型而進(jìn)行的AD藥物研究提供參考與指導(dǎo)。 經(jīng)側(cè)腦室注射鏈脲霉素進(jìn)一步加重了3xTg-AD小鼠的認(rèn)知功能障礙以及其他腦功能異常 目的研究代謝異常在AD疾病發(fā)生發(fā)展中的作用 方法我們將鏈脲霉素(streptozocin，STZ)（一種經(jīng)腹腔注射可以誘導(dǎo)動物糖尿病的藥物）注射到6個月齡的3xTg-AD小鼠側(cè)腦室，3-6周后，研究其認(rèn)知功能改變，tau的磷酸化，Aβ的聚集以及其他相關(guān)的生化改變。 結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，STZ加重了3xTg-AD小鼠的短時記憶以及長時空間記憶障礙。我們還發(fā)現(xiàn)，STZ注射后，3xTg-AD小鼠的海馬tau磷酸化水平進(jìn)一步增高，腦內(nèi)胰島素通路異常，突觸蛋白水平降低，以及β淀粉樣蛋白水平改變。我們還通過定量PCR檢測與AD相關(guān)的84個基因的表達(dá)情況，這些基因涉及APP的處理，tau/細(xì)胞骨架蛋白，突觸功能，凋亡以，自噬，AD相關(guān)激酶，糖代謝，胰島素通路以及mTOR通路。其中有20個基因的表達(dá)水平發(fā)生了變化。 結(jié)論這些結(jié)果提示了STZ可以損害3xTg-AD小鼠腦內(nèi)的代謝以及其他細(xì)胞信號通路，證實(shí)了代謝損傷在AD疾病中的作用。 經(jīng)鼻吸入胰島素減輕了propofol麻醉3xTg-AD小鼠引起的tau高度磷酸化 目的探索經(jīng)鼻吸入胰島素對propofol導(dǎo)致的3xTg-AD小鼠tau高度磷酸化的影響。 方法我們通過給予3xTg-AD經(jīng)鼻吸入（intranasal delivery, IND）胰島素7天，于第七天IND結(jié)束后30分鐘，給予propofol注射麻醉，麻醉后通過免疫蛋白印跡檢測tau的磷酸化水平，相關(guān)激酶磷酸酶的激活，以及胰島素信號通路的改變。 結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，propofol麻醉后30分鐘，引起了tau在Thr181, Ser199, Thr205,Thr212, Thr231, Ser262/356, Ser396/404, Ser409位點(diǎn)的高度磷酸化，2小時候仍然存在。胰島素IND增強(qiáng)了胰島素信號通路各分子的表達(dá)與活性，降低了tau在Thr212, Ser262/356, Ser396/404, Ser409位點(diǎn)的磷酸化。同時胰島素IND抑制了某些激酶的表達(dá)與激活，以及促進(jìn)了PP2A的表達(dá)與激活。 結(jié)論我們的發(fā)現(xiàn)為術(shù)后認(rèn)知功能障礙提供了可能的預(yù)防治療途徑
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 胡日光;畢建波;曲忠森;;輕度認(rèn)知障礙患者血漿蛋白磷酸酯酶-2A的活性變化[J];中國醫(yī)藥導(dǎo)刊;2009年05期

2 劉蓉;周新文;王建枝;;阻斷酪氨酸蛋白激酶Src表達(dá)對蛋白磷酸酯酶2A活性和tau蛋白磷酸化的影響[J];神經(jīng)損傷與功能重建;2007年04期

3 李祖貴;;輕度認(rèn)知障礙的功能性神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展[J];國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志;2006年02期

4 Xing Li;Da-Xiang Wen;Yan-Hong Zhao;Yan-Nan Hang;M Susan Mandell;;Increase of beta-amyloid and C-reactive protein in liver transplant recipients with postoperative cognitive dysfunction[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2013年04期

5 唐珩;張培俊;鄭昆文;李鑫楠;李艷華;;參附注射液對老年腹部手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響[J];廣東醫(yī)學(xué);2013年18期

6 徐小涵;郭蕾蕾;張?jiān)?田國慶;;糖尿病認(rèn)知功能障礙與海馬的關(guān)系及中藥的干預(yù)作用[J];北京中醫(yī)藥;2013年09期

7 楊翠翠;李林;張?zhí)m;;常用阿爾茨海默病動物模型制備方法及評價[J];成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年04期

8 戚韻雯;何選麗;朱麗娟;劉夢潔;晏勇;;糖尿病小鼠認(rèn)知功能及不同時相點(diǎn)硫化氫的表達(dá)[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2013年24期

9 魏昌偉;俞一瑾;陳易;魏月俠;倪新莉;;加溫輸血輸液對老年膝關(guān)節(jié)置換患者認(rèn)知恢復(fù)及蘇醒質(zhì)量的影響[J];廣東醫(yī)學(xué);2013年23期

10 楊文璐;劉鳳俠;張小慢;;輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)化阿爾茲海默病影像預(yù)測研究[J];安徽大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2014年02期

相關(guān)會議論文 前1條

1 孫達(dá);張寶榮;占宏偉;劉洪彪;尹風(fēng);;Alzheimer型癡呆患者rCBF變化與局部腦功能關(guān)系的探討[A];中國核科學(xué)技術(shù)進(jìn)展報(bào)告——中國核學(xué)會2009年學(xué)術(shù)年會論文集（第一卷·第9冊）[C];2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 姚秀卿;糖原合酶激酶3對蛋白磷酸酯酶2A催化亞基翻譯及翻譯后修飾水平的調(diào)節(jié)及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2011年

2 張耀東;老年輕度認(rèn)知障礙的現(xiàn)狀調(diào)查、危險(xiǎn)因素及早期干預(yù)研究[D];蘇州大學(xué);2011年

3 左傳濤;正電子發(fā)射斷層（PET）基礎(chǔ)與臨床研究：腦PET功能影像學(xué)技術(shù)平臺的建立及腦功能重塑研究中的應(yīng)用[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

4 楊承芝;輕度認(rèn)知損害患者的記憶特征及中醫(yī)證候研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2006年

5 董孟杰;正電子發(fā)射斷層（PET）基礎(chǔ)與臨床研究[D];復(fù)旦大學(xué);2006年

6 陳玉靜;金思維提取物對擬AD模型大鼠腦內(nèi)tau蛋白磷酸化途徑的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2008年

7 郭仁真;黃連溫膽湯加味治療老年輕度認(rèn)知障礙的臨床研究和臨床療效評價[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2009年

8 王建華;阿爾茨海默病腦白質(zhì)損害的病理及功能影像學(xué)特征研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

9 賀燕;纖絲狀A(yù)β_(1-42)與Aβ_(1-42)寡聚體誘導(dǎo)阿爾茨海默氏病模型大鼠行為學(xué)、海馬超微結(jié)構(gòu)變化、炎癥因子表達(dá)及海風(fēng)藤的干預(yù)研究[D];山東大學(xué);2013年

10 陳艷杏;代謝損傷與胰島素信號通路在阿爾茨海默病發(fā)病中的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 白娟;吡格列酮對AD大鼠模型學(xué)習(xí)記憶及GSK-3β、p-tau蛋白的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

2 王辰;養(yǎng)血清腦顆粒改善輕度血管性認(rèn)知功能障礙的臨床研究[D];吉林大學(xué);2011年

3 余天平;慢性腦血流低灌注大鼠大腦中HOs的動態(tài)變化及其腦保護(hù)機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

4 尹波;Tat肽段介導(dǎo)的超順磁性納米鐵顆粒通過體外血腦屏障模型的研究[D];華中科技大學(xué);2010年

5 張曉雪;糖原合酶激酶-3對蛋白磷酸酯酶-2A催化亞基磷酸化和甲基化修飾的調(diào)節(jié)及機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2009年

6 李祖貴;～（18）F-FDG PET腦顯像在AD型與非AD型變性癡呆診斷及鑒別診斷中的價值[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

7 房立巖;輕度認(rèn)知損害證候及認(rèn)知特點(diǎn)研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2007年

8 毛敏;中藥防治輕度認(rèn)知損害的文獻(xiàn)研究和臨床觀察[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2008年

9 唐翠松;輕度認(rèn)知障礙局部腦代謝的~1H-MRS分析[D];蘇州大學(xué);2008年

10 程啟慧;ERP-MMN在輕度認(rèn)知障礙的診斷、分型和預(yù)后中的價值研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

本文編號：2300867