【摘要】：目的:觀察不同性別及月齡的C57/BL6小鼠行為學(xué)變化和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體-1(corticotropin-releasing factor receptor 1,CRFR1)在不同腦區(qū)的表達(dá);同時運用雌、雄性APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠在慢性應(yīng)激后觀察小鼠行為學(xué)改變和CRF/CRFR1-Gs-PKA信號在海馬中表達(dá)情況。由此探討CRFR1及CRFR1下游信號在不同性別中調(diào)節(jié)阿爾茨海默病(Alzheimer`s disease,AD)的病理生理機(jī)制及行為學(xué)的影響。方法:將C57/BL6小鼠隨機(jī)分為4組(每組10只):5月齡雄性組,5月齡雌性組,20月齡雄性組,20月齡雌性組;采用APP/PS1+轉(zhuǎn)基因小鼠建立慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激模型(chronic unpredictable mild stress model,CUMS),隨機(jī)將6月齡APP/PS1+小鼠分為4組(每組8-10只):APP/PS1雄性組,APP/PS1雌性組,CUMS APP/PS1雄性組,CUMS APP/PS1雌性組。運用曠場實驗、光/暗盒測試、糖水偏好實驗檢測小鼠焦慮樣或類似焦慮癥活動行為學(xué)改變,新奇物體檢測、水迷宮評估小鼠的識別記憶力以及空間定位學(xué)習(xí)記憶能力;并運用免疫印跡法檢測相應(yīng)腦區(qū)的CRFR1和PKA的蛋白表達(dá)變化。結(jié)果:1.不同月齡的雌、雄性C57/BL6小鼠均無抑郁及焦慮行為學(xué)改變;在認(rèn)知功能新奇物體識別實驗中,5月齡的雄性組新物體認(rèn)知指數(shù)百分比較雌性組明顯較低(P0.05),而隨著年齡的增長,20月齡雌性組相比5月齡雌性組新物體認(rèn)知指數(shù)百分比下降較明顯(P0.05)。20月齡雌、雄性C57/BL6小鼠杏仁核、下丘腦中CRFR1表達(dá)比5月齡小鼠表達(dá)量均明顯減少(P0.05);而20月齡的雌、雄性C57/BL6小鼠大腦皮層中CRFR1蛋白表達(dá)量較5月齡小鼠均明顯增高(P0.05);20月齡雄性組海馬組織中CRFR1表達(dá)明顯低于20月齡雌性組(P0.05)。2.慢性應(yīng)激后,在曠場實驗測試中CUMS APP-Female組小鼠與CUMS APP-Male組比較在中心區(qū)探索距離明顯減少(P0.01),有明顯焦慮樣行為學(xué)改變;CUMS APP-Female組小鼠與APP-Female組比較學(xué)習(xí)記憶能力明顯減退(P0.05),同時CRFR1和PKA蛋白在海馬中的表達(dá)均明顯升高(P0.01),且海馬中CRFR1的表達(dá)CUMS APP-Male組明顯低于CUMS APP-Female組小鼠(P0.05)。結(jié)論:1.在無應(yīng)激源刺激的情況下,隨著年齡的增長CRFR1下丘腦及杏仁核組織的表達(dá)量減少,而青年組與老年組小鼠均無焦慮行為學(xué)改變。相反,隨著年齡的增長老年組小鼠海馬及大腦皮層中CRFR1表達(dá)量增高,同時伴有認(rèn)知記憶行為學(xué)改變,其中以雌性小鼠變化最為顯著。2.APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠在慢性不可預(yù)知溫性應(yīng)激后出現(xiàn)焦慮、認(rèn)知功能障礙,同時伴有海馬組織內(nèi)的CRFR1和PKA蛋白表達(dá)相應(yīng)增高,均以雌性CUMS APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠最為明顯。
[Abstract]:Aim: to observe the behavioral changes and the expression of adrenocorticotropin releasing factor receptor 1 (corticotropin-releasing factor receptor 1) in different brain regions of C57/BL6 mice of different genders and months. The behavioral changes and the expression of CRF/CRFR1-Gs-PKA signal in hippocampus of male APP/PS1 transgenic mice were observed after chronic stress. The aim of this study was to investigate the pathophysiological mechanisms and behavioral effects of CRFR1 and CRFR1 downstream signals regulating Alzheimer's disease,AD in different genders. Methods: C57/BL6 mice were randomly divided into 4 groups (10 in each group). The chronic unpredictable mild stress model (chronic unpredictable mild stress model,CUMS) was established in APP/PS1 transgenic mice. The 6-month-old APP/PS1 mice were randomly divided into 4 groups (8-10 mice in each group): APP / PS1 male group and CUMS / PS1 male group / CUMS APP/PS1 female group. Open field test, light / dark box test, sugar water preference test were used to detect the behavioral changes of anxiety like or similar anxiety disorder in mice, new object detection, water maze to evaluate the ability of recognizing memory and spatial location learning and memory in mice. The protein expression of CRFR1 and PKA was detected by Western blot. The result is 1: 1. There were no depressive and anxiety behavioral changes in female and male C57/BL6 mice of different months of age. In the cognitive function novel object recognition experiment, the cognitive index of new objects in the 5-month-old male group was significantly lower than that in the female group (P0.05), but with the increase of age, the cognitive index of the new object in the 20-month-old female group was higher than that in the 5-month-old female group (P0.05). The score ratio decreased significantly (P0.05) .20 months old female, The expression of CRFR1 in the amygdala and hypothalamus of male C57/BL6 mice was significantly lower than that of 5-month-old mice (P0.05), while the expression of CRFR1 in 20 month old female was significantly lower than that in 5-month-old mice (P0.05). The expression of CRFR1 protein in cerebral cortex of male C57/BL6 mice was significantly higher than that of 5-month-old mice (P0.05). The expression of CRFR1 in hippocampal tissue of 20-month-old male group was significantly lower than that of 20-month-old female group (P0.05). After chronic stress, In the open field test, the distance between the CUMS APP-Female group and the CUMS APP-Male group was significantly reduced (P0.01), and the anxiety like behavior changes were observed. The ability of learning and memory in the APP-Female group was significantly lower than that in the APP-Female group (P0.05). Meanwhile, CRFR1 and PKA eggs were also significantly decreased in the APP-Female group. The expression of white in hippocampus was significantly increased (P0.01), and the expression of CRFR1 in hippocampus in CUMS APP-Male group was significantly lower than that in CUMS APP-Female group (P0.05). Conclusion 1. The expression of hypothalamus and amygdala in CRFR1 decreased with age without stressor stimulation, but there was no change in anxiety behavior in young and aged mice. On the contrary, the expression of CRFR1 in hippocampus and cerebral cortex increased with the increase of age, and was accompanied by cognitive and memory behavioral changes. Among them, the female mice showed the most significant changes. 2. The expression of CRFR1 and PKA protein in hippocampus was increased with anxiety and cognitive dysfunction after chronic unpredictable temperature stress in the female mice. Female CUMS APP/PS1 transgenic mice were the most obvious.
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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本文編號：2234309