本文選題：慢性缺血 + 白質(zhì)損傷��； 參考：《中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志》2016年10期

【摘要】：大腦長期慢性缺血將可能導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷及認(rèn)知功能損害,造成皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆。目前臨床上缺乏針對性的有效藥物,因此急需針對其發(fā)病機制尋找減輕髓鞘丟失或促進髓鞘再生修復(fù)的治療新靶點。課題組研究發(fā)現(xiàn),慢性缺血后髓鞘再生過程受到抑制,主要是因為腦室下區(qū)增殖的前體細(xì)胞OPC向白質(zhì)區(qū)遷移過程受到阻礙,因而OPC遷移障礙是慢性缺血后髓鞘再生和白質(zhì)修復(fù)的關(guān)鍵限速步驟。進一步發(fā)現(xiàn),慢性缺血早期膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)炎癥因子IL-1β,其受體拮抗劑(IL-1Ra)或基因敲除其受體(IL-1R1 KO)可以促進腦室下區(qū)的OPC(逆轉(zhuǎn)錄病毒標(biāo)記)向腦白質(zhì)區(qū)遷移的過程,但對OPC的增殖沒有影響;而在IL-1R1 KO小鼠上,通過腺病毒介導(dǎo)的IL-1R1過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)OPC遷移的增多。并且發(fā)現(xiàn)阻斷IL-1β受體IL-1R1后可以促進髓鞘再生、神經(jīng)傳導(dǎo)功能恢復(fù)及改善認(rèn)知功能。該工作提示控制炎癥反應(yīng)、促進OPC的遷移可能是減輕慢性缺血引起的白質(zhì)損傷的重要途徑,而IL-1β及其受體IL-1R1是重要的藥物干預(yù)靶點。同時IL-1β的多肽類似物Kd PT可以在慢性缺血后進入腦內(nèi)促進OPC的遷移,從而促進白質(zhì)修復(fù)和改善認(rèn)知功能。此外,小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素在慢性缺血早期應(yīng)用可顯著減輕白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能損害,其機制主要是通過減少成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、促進腦室下區(qū)OPC的增殖從而促進髓鞘再生過程,為二次開發(fā)"老藥"米諾環(huán)素提供了重要的實驗依據(jù)。以上研究通過針對膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),發(fā)現(xiàn)多個促進慢性缺血后白質(zhì)修復(fù)的新靶點,為皮層下缺血性血管性癡呆治療提供了新途徑。
[Abstract]:Chronic cerebral ischemia may lead to white matter damage and cognitive impairment and subcortical ischemic vascular dementia. At present, there is a lack of effective drugs in clinic, so it is urgent to find a new target to reduce the myelin loss or promote the regeneration of myelin sheath. The study group found that the process of myelin regeneration was inhibited after chronic ischemia, mainly because the migration of OPC, a proliferating precursor cell in the subventricular area, to the white matter area was blocked. Therefore, OPC migration disorder is a critical limiting step for myelin regeneration and white matter repair after chronic ischemia. It was further found that the overexpression of IL-1 尾, a receptor antagonist (IL-1Ra) or gene knockout receptor (IL-1R1KO) in glial cells at the early stage of chronic ischemia, could promote the migration of OPC (retrovirus labeled) from the subventricular region to the white matter area, In IL-1R1KO mice, the overexpression of IL-1R1 mediated by adenovirus could reverse the increase of OPC migration. It was also found that blocking IL-1 尾 receptor IL-1R1 could promote myelin regeneration, restore nerve conduction function and improve cognitive function. This work suggests that controlling inflammation and promoting the migration of OPC may be an important way to reduce the white matter injury induced by chronic ischemia, and IL-1 尾 and its receptor IL-1R1 are important targets of drug intervention. At the same time, KdPT, a peptide analogues of IL-1 尾, could promote the migration of OPC into the brain after chronic ischemia, thus promoting white matter repair and improving cognitive function. In addition, the application of minocycline, a microglial inhibitor, in the early stage of chronic ischemia can significantly reduce white matter damage and cognitive impairment, mainly by reducing apoptosis of mature oligodendrocytes. It can promote the proliferation of OPC in the subventricular region and promote the regeneration of myelin sheath, which provides an important experimental basis for the secondary development of minocycline. Through the glial cell-mediated inflammatory response, the above studies have found several new targets to promote the white matter repair after chronic ischemia, which provides a new approach for the treatment of subcortical ischemic vascular dementia.
【作者單位】： 浙江大學(xué)藥醫(yī)藥學(xué)部理系神經(jīng)科學(xué)研究中心;
【基金】：國家自然科學(xué)基金(81273490,81273506,81473186,81221003) 中央高�；究蒲袠I(yè)務(wù)費項目(2016FZA7014)
【分類號】：R749.13

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本文編號：2103909