本文選題：ErbB4 + NRG1��； 參考：《南昌大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia,SZ)是一種神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂疾病,表現(xiàn)為大腦基本功能(如感覺、情緒、判斷力等)異常,出現(xiàn)幻聽、思維混亂、缺乏快感及認(rèn)知功能障礙。由神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的功能異常所導(dǎo)致的神經(jīng)信息傳遞和突觸可塑性的紊亂,被認(rèn)為是精神分裂癥的主要病征之一。神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(Neuregulin 1,NRG1)及其受體類表皮生長因子4(ErbB4)是精神分裂癥易感基因。目前已知NRG1/ErbB4信號通路通過調(diào)控大腦皮質(zhì)神經(jīng)元遷移、分化和突觸整合等過程,參與大腦皮質(zhì)內(nèi)的信息傳遞和腦高級功能,但該信號通路如何調(diào)控大腦皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路的發(fā)生發(fā)育及其內(nèi)在機(jī)制卻不甚清楚。已知ErbB4特異性表達(dá)在中間神經(jīng)元中。一般認(rèn)為,全長NRG1剪切生成活性NRG1配體,結(jié)合ErbB4并激活受體酪氨酸激酶活性,及其胞內(nèi)下游信號通路,調(diào)控突觸傳遞和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。本文以ErbB4為研究靶點,探討精神分裂癥易感基因ErbB4是否調(diào)控大腦皮質(zhì)中不同類型突觸的形成?這些調(diào)控作用是否依賴ErbB4激酶活性?其內(nèi)在機(jī)制是什么?本文第一部分利用ErbB4基因敲除小鼠、ErbB4報告基因小鼠和ErbB4酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域基因突變(T796G-ErbB4)小鼠,通過細(xì)胞培養(yǎng)、免疫組織化學(xué)、免疫印跡及分子和生物化學(xué)等方法,在體內(nèi)體外詳細(xì)地研究了ErbB4對小鼠大腦皮質(zhì)不同類型突觸發(fā)生發(fā)育的調(diào)控作用。結(jié)果表明:1)敲除ErbB4,不影響錐體神經(jīng)元上興奮性突觸發(fā)育,也不影響中間神經(jīng)元上抑制性突觸發(fā)育。2)敲除ErbB4,顯著抑制GABA能中間神經(jīng)元上興奮性突觸,及其錐體神經(jīng)元上抑制性突觸的發(fā)育。3)Erb B抑制劑AG1487和PD158780廣泛影響錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元的突觸發(fā)生。4)利用1NMPP1特異性抑制ErbB4酪氨酸激酶,顯著抑制GABA能中間神經(jīng)元上興奮性突觸形成,但錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元上抑制性突觸的發(fā)育不受影響。提示錐體神經(jīng)元上抑制性突觸的發(fā)育機(jī)制受ErbB4蛋白調(diào)控,但不依賴受體激酶活性。以上結(jié)果從突觸角度,研究了ErbB4及其激酶活性調(diào)控大腦皮質(zhì)內(nèi)多種類型突觸的發(fā)生發(fā)育。我們發(fā)現(xiàn)ErbB4對不同類型突觸發(fā)生和成熟的調(diào)控機(jī)制不同。提示在中樞神經(jīng)系統(tǒng),尤其是大腦皮質(zhì)內(nèi),存在于中間神經(jīng)元上ErbB4通過多種不同調(diào)節(jié)方式,精密地調(diào)控錐體神經(jīng)元的活動,參與大腦皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)信息的傳遞和整合。這些結(jié)果從突觸水平上為研究精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供了實驗學(xué)依據(jù),也為開發(fā)治療精神分裂癥疾病的臨床藥物提供了新思路。精神分裂癥受遺傳、心理和環(huán)境等影響,其病因和發(fā)病機(jī)制還不十分清楚。一種普遍被接受的觀點是精神分裂癥與多基因細(xì)小突變協(xié)同作用相關(guān)。TMEM108,編碼跨膜蛋白108(TMEM108),也是精神分裂癥易感基因之一。然而,我們對TMEM108卻知之甚少。本文第二部分利用TMEM108基因敲除Lac Z基因敲入小鼠(TMEM108-/-)對TMEM108在小鼠大腦中的表達(dá)分布和功能做了一系列研究。結(jié)果表明:1)TMEM108集中表達(dá)在大腦海馬齒狀回,并受發(fā)育調(diào)控;2)TMEM108-/-小鼠齒狀回顆粒細(xì)胞的成熟樹突棘數(shù)量減少;3)TMEM108-/-小鼠齒狀回的突觸傳遞受損,且顆粒細(xì)胞m EPSCs的幅度減小,主要是由于AMPA受體介導(dǎo)的電流減少;4)TMEM108可與AMPA受體亞基Glu A2相互作用,并調(diào)節(jié)其在膜上的表達(dá)。這些結(jié)果表明,TMEM108可調(diào)控海馬齒狀回興奮性突觸的成熟和功能,可能為精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供新視角。
[Abstract]:Schizophrenia (SZ) is a nervous system disorder characterized by abnormal brain function (such as sensation, emotion, judgment, etc.), auditory hallucination, confusion, lack of pleasure and cognitive dysfunction. Neural information transmission and synaptic plasticity are caused by dysfunction of the nervous system. Disorder, considered as one of the major signs of schizophrenia. Neuromodulin 1 (Neuregulin 1, NRG1) and its receptor class epidermal growth factor 4 (ErbB4) are susceptibility genes for schizophrenia. Currently, the NRG1/ErbB4 signaling pathway is known to participate in the information transmission in the cerebral cortex by regulating the migration, differentiation, and synaptic integration of the cerebral cortex neurons. It is not clear how the signaling pathway regulates the development and internal mechanism of the cerebral cortical nerve loop, but it is known that ErbB4 is specifically expressed in the intermediate neurons. It is generally believed that the full-length NRG1 shear generation of active NRG1 ligands, the binding of ErbB4 and the activation of the receptor tyrosine kinase, and the intracellular downstream signal Pathways, regulation of synaptic transmission and nervous system development. In this paper, ErbB4 is used as a target to explore whether schizophrenia susceptibility gene ErbB4 regulates the formation of different types of synapses in the cerebral cortex. Are these regulatory effects dependent on the activity of ErbB4 kinase? What is the intrinsic mechanism of this regulation? The first part of this article is the use of ErbB4 knockout mice, ErbB4 Probiotic mice and ErbB4 tyrosine kinase domain gene mutation (T796G-ErbB4) mice, through cell culture, immunohistochemistry, immunoblotting and molecular and biochemical methods, have studied in vitro and in vitro the regulatory effect of ErbB4 on the development of different types of sudden triggering in the cerebral cortex of mice. The results showed that: 1) knocking out ErbB4, Influence of excitatory synapse development on pyramidal neurons, nor inhibitory synapse development.2 in intermediate neurons, ErbB4, excitatory synapses on GABA intermediate neurons, and.3 of inhibitory synapses on pyramidal neurons. Erb B inhibitors AG1487 and PD158780 widely affect the process of pyramidal and intermediate neurons. Contact occurred.4) using 1NMPP1 specificity to inhibit ErbB4 tyrosine kinase, significantly inhibiting the formation of excitatory synapses on the GABA intermediate neurons, but the development of inhibitory synapses on the pyramidal and intermediate neurons is not affected. It suggests that the developmental mechanism of the inhibitory synapses on the pyramidal neurons is regulated by the ErbB4 protein, but does not depend on the receptor kinase activity. From the synaptic point of view, the results show that ErbB4 and its kinase activity regulate the occurrence and development of various types of synapses in the cerebral cortex. We have found that ErbB4 has different regulatory mechanisms for different types of synapses and maturation. It is suggested that ErbB4 exists in the central nervous system, especially in the cerebral cortex, through a variety of differences. These results provide an experimental basis for the study of the pathogenesis of schizophrenia, and provide a new idea for the development of clinical drugs for the treatment of schizophrenia. Schizophrenia is inherited. The causes and pathogenesis are not very clear in psychological and environmental effects. A widely accepted view is the synergistic effect of schizophrenia and multi gene mutation,.TMEM108, encoding transmembrane protein 108 (TMEM108), also one of the susceptibility genes of schizophrenia. However, we know little about TMEM108. The second part of this article is beneficial. The TMEM108 gene knocking Lac Z gene was knocked into mice (TMEM108-/-) to make a series of studies on the expression and function of TMEM108 in the brain of mice. The results showed that: 1) TMEM108 concentrated in the dentate gyrus of the brain, and was regulated by development; 2) the number of mature dendritic spines in the dentate granulocytes of TMEM108-/- mice decreased; 3) TMEM108-/- mice. The synaptic transmission of the dentate gyrus was damaged and the amplitude of M EPSCs in granular cells decreased, mainly due to the decrease of the AMPA receptor mediated current; 4) TMEM108 could interact with the AMPA receptor subunit Glu A2 and regulate its expression on the membrane. These results suggest that TMEM108 can regulate the maturation and function of the excitatory synapse of the dentate gyrus, which may be a spiritual component. The pathogenesis of cleft disease provides a new perspective.
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.3

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本文編號：2054041