本文選題：藥動學(xué) + 藥物相互作用��； 參考：《華南理工大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性的疾病,關(guān)于它的發(fā)病機制目前還沒有闡述明確,所以到目前為止還沒有藥物能夠確實有效地中止其發(fā)病的進程,達不到治愈阿爾茨海默癥的效果。而在腦部發(fā)生的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)元凋亡和突觸功能不正常的最主要原因。由于基于分子靶點抗AD藥物的研發(fā)進展比較緩慢,然而以依靠神經(jīng)炎癥的表型篩選為研究策略的抗AD藥物憑借著其細胞和動物水平的藥效在抗AD藥物研發(fā)方面逐漸顯現(xiàn)出來獨特的優(yōu)勢。藥物候選物AD10是中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院新設(shè)計和合成的神經(jīng)炎癥抑制劑。它是在首個進入臨床研究的名為Minozac的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化的神經(jīng)炎癥抑制劑,其抗神經(jīng)炎癥活性非常高(IL-1β,IC50=0.43μM)。本文基于此在臨床前對AD10在不同物種上(大鼠和比格犬)的藥動學(xué)行為的差異及其潛在的安全性方面進行了評價和研究。同時本論文運用代謝組學(xué)的研究方法試圖去探索新的阿爾茨海默癥的生物標(biāo)記物。本文從以下幾個方面展開了研究。1.建立了檢測大鼠和比格犬血漿中AD10含量的分析方法學(xué)在本研究中采用高效液相-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)根據(jù)美國食品藥品管理局所頒布的關(guān)于生物樣品檢測指南而建立了靈敏、快速、準(zhǔn)確、方便的測定大鼠、比格犬血漿中AD10含量的分析方法學(xué)。本論文中考察了分析方法的選擇性、靈敏度、標(biāo)曲曲線線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度、回收率、穩(wěn)定性以及基質(zhì)效應(yīng)等。采用液-液萃取的方法處理血漿樣品,以乙酸乙酯做為萃取劑,實驗結(jié)果顯示:本血漿分析方法學(xué)的選擇性很高、最低定量限達到0.5 ng/m L,標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍為0.5 1500 ng/m L,方法的日內(nèi)精密度和日間精密度都小于15%,而準(zhǔn)確度在85%-115%之間,血漿樣品在室溫的條件下放置6小時、血漿樣品處理后在4℃條件下放置24小時、血漿樣品反復(fù)凍融三次以及在-80℃條件下放置30天等條件下穩(wěn)定性良好,分析方法的回收率都大于80%,通過對血漿基質(zhì)效應(yīng)的考察發(fā)現(xiàn)血漿中介質(zhì)對AD10的含量測定過程沒有顯現(xiàn)出明顯的離子抑制又或者離子增強的作用。所以本血漿樣品分析方法比較穩(wěn)定可靠,可以應(yīng)用于血漿樣品中AD10的含量測定。2.AD10在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)性質(zhì)本次實驗中采用24只大鼠,分為4組,每組含6只大鼠,大鼠口服AD10的劑量分別為1 mg/kg,2 mg/kg和4 mg/kg,靜脈劑量為2 mg/kg。大鼠口服給予1 mg/kg AD10后的藥動學(xué)參數(shù):藥時曲線下面積AUC(0-∞)為76.5±6.8μg/L*h;半衰期T1/2為2.2±0.8h;清除率Cl為13.2±1.2 L/h/Kg;Cmax為72.2±5.0 ng/m L。大鼠口服給予2 mg/kg AD10后的藥動學(xué)參數(shù):藥時曲線下面積AUC(0-∞)為152.0±22.8μg/L*h;半衰期T1/2為2.2±0.2h;清除率Cl為13.4±1.9 L/h/Kg;Cmax為152.7±25.1 ng/m L。大鼠口服給予4 mg/kg AD10后的藥動學(xué)參數(shù):藥時曲線下面積AUC(0-∞)為354.5±20.5μg/L*h;半衰期T1/2分別為2.5±0.7 h;清除率Cl為11.3±0.7 L/h/Kg;Cmax為336.1±19.4 ng/m L。大鼠靜脈給予2 mg/kg AD10后的藥動學(xué)參數(shù):給藥后藥時曲線下面積AUC(0-∞)分別為1032.3±94.8μg/L*h;半衰期T1/2分別為2.3±0.4 h;清除率Cl為6.4±1.3 L/h/Kg;Cmax為803.8±109.2 ng/m L�？诜o予大鼠1 mg/kg、2 mg/kg和4 mg/kg劑量的AD10的生物利用度分別是14.8%,14.7%和17.2%。藥時曲線下面積和口服AD10劑量成正線性相關(guān),相關(guān)系數(shù)大于0.99。3.AD10在比格犬體內(nèi)的藥動學(xué)性質(zhì)本次實驗中采用24只比格犬,分為4組,每個組含6只比格犬,口服劑量分別為1mg/kg,2 mg/kg和4 mg/kg,靜脈劑量為2 mg/kg。比格犬口服給予1 mg/kg AD10后藥動學(xué)參數(shù)為:藥時曲線下面積AUC(0-∞)為125.5±15.9μg/L*h;半衰期T1/2為3.0±0.6 h;清除率Cl為8.1±1.0 L/h/Kg;Cmax為164.7±15.1 ng/m L。比格犬口服給予2 mg/kg AD10后藥動學(xué)參數(shù)為:藥時曲線下面積AUC(0-∞)為249.3±28.3μg/L*h;半衰期T1/2為3.2±0.8 h;清除率Cl為8.1±0.9 L/h/Kg;Cmax為314.3±19.0 ng/m L。比格犬口服給予4 mg/kg AD10后藥動學(xué)參數(shù):藥時曲線下面積AUC(0-∞)為506.2±59.5μg/L*h;半衰期T1/2為3.4±0.5 h;清除率Cl為8.0±0.9 L/h/Kg;Cmax為622.5±74.7 ng/m L。比格犬靜脈給予2mg/kg AD10后藥動學(xué)參數(shù):給藥后藥時曲線下面積AUC(0-∞)為989.1±65.3μg/L*h;半衰期T1/2分別為2.7±0.9 h;清除率Cl為2.0±0.2 L/h/Kg;Cmax為757.5±170.1 ng/m L�？诜o予比格犬1 mg/kg、2 mg/kg和4 mg/kg劑量的AD10的生物利用度分別是25.4%,25.2%和31.5%,藥時曲線面積和口服劑量成正線性關(guān)系,其相關(guān)系數(shù)大于0.99。4.AD10在不同種屬肝微粒體系中的代謝穩(wěn)定性本文研究了AD10在大鼠肝微粒體系、比格犬肝微粒體系、食蟹猴肝微粒體系以及人肝微粒體系中的代謝穩(wěn)定性�？疾炝似湓诓煌N屬間的代謝穩(wěn)定性差異。AD10在SD大鼠肝微粒體系、比格犬肝微粒體系、食蟹猴肝微粒體系和人肝微粒體系中的穩(wěn)定性實驗中的清除率分別是320.2±13.4 m L·min-1·mg-protein-1,m L·min-1·mg-protein-1,289.1±7.3 m L·min-1·mg-protein-1,272.5±10.7 m L·min-1·mg-protein-1和92.8±6.7 m L·min-1·mg-protein-1。通過研究結(jié)果顯示AD10在人肝微粒中的代謝相對比較穩(wěn)定,這些結(jié)果為進一步研究AD10的藥理學(xué)性質(zhì)提供了可參考的信息。5.AD10對人源CYP450代謝酶立體選擇性的抑制實驗在新藥的研發(fā)中藥物相互作用風(fēng)險的評估是越來越受到科研者的重視,因此,在本文中還研究了AD10對人肝微粒體中CYP450特征性底物探針反應(yīng)的抑制情況進行了考察,如果有抑制的情況則分別計算出對應(yīng)的IC50值。實驗結(jié)果顯示AD10對人源CYP3A4/5和CYP2D6有弱的抑制,其IC50值分別為15μM和26μM,而對人源CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19和CYP2B6則沒有表現(xiàn)出抑制效應(yīng)。這些結(jié)果為進一步研究該化合物在CYP450水平上的代謝途徑提供參考信息。6.運用代謝組學(xué)分析手段探索新的可能的AD生物標(biāo)記物代謝組學(xué)于20世紀(jì)90年代末開始興起。目前代謝組學(xué)已經(jīng)應(yīng)用在生物醫(yī)藥、疾病診斷和尋找生物標(biāo)記物等領(lǐng)域。本文基于UPLC/TOF-MS技術(shù)采用代謝組學(xué)的研究方法,試圖找到引起阿爾茨海默癥的生物標(biāo)志物,具體研究內(nèi)容如下:(1)描述和介紹了代謝組學(xué)的研究內(nèi)容以及主要的樣品數(shù)據(jù)分析技術(shù)。(2)以阿爾茨海默癥大鼠為動物模型用于代謝組學(xué)研究。采用UPLC/TOF-MS分析平臺采集樣品信息,用模式識別數(shù)據(jù)分析方法對進行數(shù)據(jù)分析,篩選出可能的潛在的生物標(biāo)記物。(3)篩選出的質(zhì)荷比數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)庫檢索并結(jié)合二級子離子掃描圖譜等結(jié)構(gòu)鑒定方法,同時和文獻報道的數(shù)據(jù)對比,推測其可能的結(jié)構(gòu)。(4)通過對血漿樣品分析發(fā)現(xiàn)和鑒定了8個生物標(biāo)記物,分別是LPC C16:0,LPC C18:0,LPC C18:1,LPC C18:2,LPC C20:4等5個溶血卵磷脂,Dihydrosphingosine和Phytosphingosine等2個神經(jīng)鞘氨醇以及色氨酸。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)記物分別對老年癡呆癥機制進行闡述:老年癡呆癥大鼠血漿中溶血卵磷脂含量變化有可能和大鼠腦部的磷脂分解以及合成關(guān)聯(lián),而鞘氨醇類內(nèi)源性物質(zhì)含量變化和大鼠腦部神經(jīng)酰胺代謝有一定的關(guān)聯(lián)。犬尿氨酸代謝途徑是色氨酸的主要代謝途徑之一,其代謝產(chǎn)物和老年癡呆癥有關(guān)。本文探索與老年癡呆癥有關(guān)的生物標(biāo)記物,有利于老年癡呆癥疾病的發(fā)病機制研究和臨床診斷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16

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本文編號：1956415