發(fā)布時間：2021-03-07 21:08

  研究背景抑郁癥(Major depressive disorder, MDD)是一個嚴重影響個人心身健康和社會發(fā)展的重要公共衛(wèi)生問題。然而MDD臨床表現(xiàn)多樣、病因復(fù)雜,到目前為止仍缺乏明確的生物學(xué)診斷標準,通過研究特征性臨床表型的病理生理機制有助于細化MDD不同癥狀群下潛在的不同生物學(xué)基礎(chǔ),提高了生物學(xué)標記的發(fā)現(xiàn)率。精神運動遲滯(Psychomotor retardation, PMR)是MDD最重要癥狀之一,表現(xiàn)為顯著的言語、思維及行動受限或遲緩。研究表明,有PMR癥狀的MDD患者比沒有PMR癥狀的患者病程更長、自殺率更高、發(fā)作次數(shù)更多,且具有較高的家族遺傳傾向,顯著影響著MDD的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。但迄今為止,PMR的生物學(xué)機制尚不明確。近年來,應(yīng)用多模態(tài)功能磁共振成像(functionalmagnetic resonance imaging,fMRI)技術(shù)檢測腦結(jié)構(gòu)與功能改變方面的研究為尋找神經(jīng)精神疾病的生物學(xué)標記提供了重要的資料。既往fMRI研究表明,與PMR相關(guān)的腦區(qū)主要包括背外側(cè)前額皮層、眶額皮層(orbitofrontalcortex,OFC)、前扣帶皮層、后扣帶皮層、紋狀體區(qū)、初級運動皮層(primary motor cortex, PMC)及顳葉,這些腦區(qū)多數(shù)位于皮層-紋狀體-丘腦-皮層(cortico-striato-thalamo-cortical,CSTC)環(huán)路,CSTC環(huán)路包含了直接通路與間接通路兩條對運動功能具有相反調(diào)節(jié)作用的通路,當直接通路激活時,對運動功能起到促進作用,而當間接通路激活時,對運動功能則起抑制作用。但目前的研究結(jié)果多局限于孤立的腦區(qū),研究結(jié)果也不盡相同,表明PMR的影像學(xué)改變還可能受其他因素的影響。已有研究發(fā)現(xiàn)PMR患者血漿DA水平下降,腦脊液DA代謝物高香草酸減少。功能影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)PMR患者左側(cè)尾狀核區(qū)突觸前DA功能下降,左側(cè)尾狀核與殼核區(qū)D2、D3受體水平增高,紋狀體區(qū)DA靶點異常。因此,DA系統(tǒng)的基因多態(tài)性很有可能影響了 PMR的腦影像學(xué)改變。本課題第一部分研究即結(jié)合影像學(xué)及遺傳學(xué)兩個層面對PMR的生物學(xué)機制進行了研究。研究目的:第一,應(yīng)用數(shù)據(jù)驅(qū)動的分析模式檢測MDD患者的全腦血流灌注(cerebral blood flow, CBF),尋找與PMR相關(guān)的CBF異常腦區(qū),并進一步分析DA系統(tǒng)基因多態(tài)性對CBF的影響;第二,應(yīng)用假說驅(qū)動的分析模式檢測MDD患者CSTC環(huán)路間接通路的關(guān)鍵腦區(qū)之間的功能連接,并進一步分析DA系統(tǒng)基因?qū)﹂g接通路功能連接的影響。本研究選取的間接通路的感興趣腦(region of interest, ROI)包括紋狀體、丘腦的運動調(diào)節(jié)亞區(qū)及丘腦底核(subthalamic nucleus,STN),我們假設(shè)CSTC間接通路的關(guān)鍵腦區(qū)間功能連接增強,DA基因?qū)@些腦區(qū)的功能連接具有調(diào)節(jié)作用。抑郁癥的認知功能損害主要發(fā)生于晚發(fā)性抑郁癥(late-onset depression, LOD)患者,即首次發(fā)病年齡大于等于60歲的抑郁癥患者。LOD除情緒障礙之外,60%伴有廣泛認知損害,有“抑郁性假性癡呆”之稱。急性期伴有認知損害的LOD患者3年隨訪顯示其癡呆(主要為阿爾茲海默病(Alzheimer's disease, AD))轉(zhuǎn)化率達43%,而5-7年隨訪則高達71.4%。遺憾的是,AD無法根治,且預(yù)后差。因此,深層次地了解LOD認知障礙的發(fā)生機制、尋找理想的早期生物學(xué)預(yù)警標志,是當前神經(jīng)精神科學(xué)領(lǐng)域急需解決的重要問題。有研究證明默認網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)參與處理與自我相關(guān)的情緒、認知及記憶等活動,是靜息態(tài)fMRI檢測到的激活最顯著的網(wǎng)絡(luò),MDD患者默認網(wǎng)路的靜息態(tài)活動與正常對照(normal control, NC)相比存在差異。海馬在認知功能中的作用十分突出,而海馬功能損害,神經(jīng)元再生障礙等是抑郁癥和癡呆中最常見的病理改變之一,與工作記憶、視覺空間記憶、注意力等認知領(lǐng)域密切相關(guān),而這些領(lǐng)域同時也是LOD認知功能障礙最常見的領(lǐng)域。腦源性神經(jīng)生長因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的主要成員之一,富集于海馬和大腦皮質(zhì),對于調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu)、遞質(zhì)傳遞及維持、鞏固遲發(fā)階段長時程增強及學(xué)習(xí)和記憶具有重要作用。BDNF基因中的一個重要SNP (rs6265)導(dǎo)致第66位密碼子翻譯的氨基酸由蛋氨酸(methionine,Met)突變?yōu)槔i氨酸(valine, Val),此SNP對于細胞外BDNF的表達水平具有重要的調(diào)節(jié)作用。Met等位基因?qū)е录毎麅?nèi)進入樹突的BDNF前體蛋白減少,從而使功能依賴性BDNF分泌減少。研究顯示LOD患者的Met等位基因頻率顯著高于NC組,但BDNF Va166Met多態(tài)性對LOD患者DMN的功能連接是否有影響還有待研究。因此,本課題的第二部分研究針對LOD患者的認知功能損害,應(yīng)用靜息態(tài)fMRI對LOD患者DMN及海馬網(wǎng)絡(luò)連接進行了初步研究,并分析了 BDNF基因Val/Met多態(tài)性對DMN及海馬網(wǎng)絡(luò)功能連接的影響。第一部分多巴胺系統(tǒng)基因?qū)σ钟舭Y精神運動遲滯腦血流及腦功能的影響:基于通路的影像遺傳學(xué)研究第一章抑郁癥精神運動遲滯相關(guān)的腦血流量異常及其與多巴胺系統(tǒng)基因的關(guān)系目的:應(yīng)用數(shù)據(jù)驅(qū)動的分析模式檢測MDD患者的CBF,從橫斷面與縱向兩個角度尋找與PMR相關(guān)的CBF異常腦區(qū),并探索DA通路基因與精神運動遲滯對全腦血流量的交互效應(yīng)。方法:本研究共收集2個月內(nèi)未服用過抗抑郁劑的MDD患者107例,以及NC組48例,患者的PMR癥狀應(yīng)用特里埃遲滯量表(Salpetriere Retardation Rating Scale,SRRS)評估,SRRS 評分≥20 分者歸為 PMR 組(35 例),NPMR 組(72例),漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale, HAMD)用于評估患者的抑郁癥狀。采集脈沖式動脈自旋標記(Pulsed Arterial Spin Labeling, pASL)fMRI數(shù)據(jù)用于CBF的分析�；�期掃描第一次之后,所有患者開始接受抗抑郁劑治療,治療8周后癥狀緩解的患者(SRRS與HAMD減分率均大于50%,其中PMR組15例,NPMR組24例),接受了第二次fMRI掃描。數(shù)據(jù)采集完成后首先對fMRI圖像進行了預(yù)處理,排除了fM I圖像質(zhì)量控制不合格的患者(基線期PMR組5例,NPMR組2例;隨訪期PMR組4例,NPMR組1例),因此,基線期剩余100例(PMR組30例,NPMR組70例),隨訪期剩余34例(PMR組11例,NPMR組23例)。此外,63例患者(PMR組23例,NPMR組40例)采集了血標本并進行了 DA系統(tǒng)基因多態(tài)性的高通量測序,共測得10個候選基因的88個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNP)的基因型,經(jīng)過對基因的質(zhì)量控制后,8個基因的15個SNP納入了集群一元模型統(tǒng)計分析。在統(tǒng)計分析中,為了排除性別、年齡、教育程度、體重指數(shù)(Body Mass Index,BMI)對CBF的影響,在NC組及基線期NPMR組中分別隨機選取了 30例與PMR組人口學(xué)資料匹配良好患者,并在隨訪期NPMR組中隨機選取了 11例與PMR組人口學(xué)資料匹配良好患者。對基線期NC、NPMR與PMR組的CBF進行了單因素方差分析,對隨訪期的PMR組與NPMR組的CBF進行了獨立樣本T檢驗,并對PMR組基線期與隨訪期的CBF進行了配對樣本T檢驗。DA通路基因與精神運動遲滯對全腦血流量的交互效應(yīng)的一元模型統(tǒng)計分析中,共56例患者(PMR組23例,NPMR組33例)納入統(tǒng)計。最后,對與PMR及DA基因顯著相關(guān)的腦區(qū)的CBF與PMR嚴重程度進行了皮爾遜相關(guān)分析。結(jié)果:與NC組及NPMR組相比,PMR組右側(cè)運動皮層及雙側(cè)中扣帶皮層基線期的CBF顯著降低,而隨訪期則顯著增高。PMR組基線期右側(cè)運動皮層的CBF顯著低于隨訪期。右側(cè)運動皮層的CBF與SRRS評分呈顯著負相關(guān)(r=-0.385,P=0.004)。DA基因與PMR有顯著交互作用的共7個SNP,腦區(qū)主要包括雙側(cè)前額皮層(prefrontal cortex, PFC)、顳葉及紋狀體,左側(cè)丘腦,右側(cè)PMC、島葉、梭狀回及舌回,不同基因與PMR存在顯著交互作用的腦區(qū)分布大致相似。事后分析顯示多數(shù)SNP的非罕見等位基因使PMR的CBF顯著升高,罕見等位基因則效果相反,僅DRD3_rs6280與SLC6A3_rs6347兩個SNP的罕見等位基因使PMR的CBF顯著升高,非罕見等位基因則使CBF顯著降低。PFC的CBF與PMR嚴重程度呈顯著負相關(guān)(r=-0.445,P=0.011),而紋狀體與丘腦CBF與PMR嚴重程度呈顯著正相關(guān)(紋狀體:r=0.471,P=0.000;丘腦:r=0.419,P=0.001)。結(jié)論:運動皮層腦血流量增高可能是抑郁癥精神運動遲滯潛在的生物學(xué)標記。多巴胺系統(tǒng)基因?qū)襁\動遲滯相關(guān)的運動調(diào)節(jié)腦區(qū)、認知及情緒調(diào)節(jié)腦區(qū)均有顯著影響。PFC的血流灌注增高可能有助于緩解PMR癥狀,而紋狀體及丘腦的血流灌注增高則是PMR癥狀加重的指標。第二章抑郁癥精神運動遲滯相關(guān)的CSTC環(huán)路功能連接異常及其與多巴胺系統(tǒng)基因的關(guān)系目的:應(yīng)用假說驅(qū)動的分析模式檢測MDD患者皮層-紋狀體-丘腦-皮層(cortico-striato-thalamo-cortical,CSTC)環(huán)路的間接通路關(guān)鍵腦區(qū)之間的功能連接,尋找與PMR相關(guān)的功能連接變化模式,并探索DA通路基因與精神運動遲滯對CSTC環(huán)路間接通路功能連接的交互效應(yīng)。方法:受試者入組過程同第一章。影像數(shù)據(jù)采集應(yīng)用血氧依賴水平(blood oxygen level dependency,BOLD)檢測腦活動水平。樣本篩選、基因分型、影像數(shù)據(jù)預(yù)處理過程同第一章。選取左右紋狀體及丘腦與運動調(diào)節(jié)相關(guān)的亞區(qū)及左右丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)作為ROI,分別計算左側(cè)ROI之間及右側(cè)ROI之間的功能連接。在統(tǒng)計分析中,基線期三組(NC組、NPMR組與PMR組)CSTC功能連接比較與隨訪期兩組(NPMR組與PMR組)CSTC功能連接比較分別應(yīng)用單因素方差分析及獨立樣本T檢驗,均將HAMD評分作為協(xié)變量;PMR組基線期CSTC功能連接與隨訪期CSTC功能連接比較應(yīng)用配對樣本T檢驗。并計算ROI間功能連接與PMR嚴重程度的相關(guān)性。在DA通路基因與精神運動遲滯對CSTC環(huán)路間接通路功能連接的交互效應(yīng)分析中,應(yīng)用一般線性模型統(tǒng)計方法分析了所有SNP與PMR對ROI間功能連接的交互作用。結(jié)果:基線期NPMR組紋狀體-丘腦功能連接顯著增強,隨訪期ROI間功能連接均無顯著差異,PMR組ROI間功能連接基線期與隨訪期無顯著差異,丘腦-STN功能連接與PMR嚴重程度呈顯著負相關(guān)(左側(cè):r=-0.312,P=0.016;右側(cè):r=-0.541,P=0.015)。多巴胺受體基因DRD5對左側(cè)紋狀體-丘腦功能連接具有顯著的交互作用,多巴胺轉(zhuǎn)運體基因SLC6A3則對右側(cè)丘腦-SNT功能連接具有顯著的交互作用,但經(jīng)過多重比較校正后,未發(fā)現(xiàn)DA系統(tǒng)基因與PMR對任何ROI間的功能連接有顯著的交互作用。結(jié)論:丘腦-STN功能連接強弱可能是預(yù)測精神運動遲滯嚴重程度的潛在生物學(xué)指標。DA系統(tǒng)基因?qū)MR患者CSCT間接通路的功能連接可能不存在明顯的調(diào)節(jié)作用。第二部分默認網(wǎng)絡(luò)及海馬網(wǎng)絡(luò)與晚發(fā)性抑郁癥認知功能損害的關(guān)系及BDNF Val66Met多態(tài)性對其影響第一章默認網(wǎng)絡(luò)與晚發(fā)性抑郁癥認知功能損害的關(guān)系及BDNF Val66Met多態(tài)性對其影響目的:探討DMN功能與結(jié)構(gòu)連接與LOD認知功能損害的關(guān)系以及BDNF Val66Met多態(tài)性對DMN功能連接的影響。方法:本研究共收集32例LOD患者及39例健康對照,其中,采集了 26例LOD患者,36例NC的血標本用于BDNF Val66Met基因多態(tài)性分析。采用HAMD評定所有被試的抑郁癥狀,采用神經(jīng)認知測試量表對所有被試進行神經(jīng)心理學(xué)測試,量表包括簡明智能狀態(tài)檢查(mini mental state examination, MMSE)、聽覺詞語記憶測試(Auditory Verbal Learning Test, AVLT)、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測試(Symbol Digit Modalities Test, SDMT)、言語流暢性測試(Verbal fluency test,VFT)、數(shù)字廣度測試(Digit span test, DST)和連線測試(Trail makingtest,TMT)。對所有被試進行靜息態(tài)fMRI及彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)掃描用于DMN功能及結(jié)構(gòu)連接的分析。功能連接應(yīng)用基于種子點的相關(guān)分析。選取以MNI坐標[0,-52, 30]為中心的半徑10mm的小球作為種子點。結(jié)構(gòu)連接應(yīng)用確定性纖維追蹤方法,檢測功能連接顯著受損的腦區(qū)間的白質(zhì)纖維完整性。BDNF Val66Met多態(tài)性對DMN功能連接的影響應(yīng)用疾病×基因型的雙因素方差分析,分析了 LOD與BDNFVal66Met多態(tài)性對DMN功能連接的交互作用。最后,應(yīng)用偏相關(guān)分析評估了 DMN變化顯著的功能連接與結(jié)構(gòu)連接與認知功能的關(guān)系。結(jié)果:與NC組相比,LOD患者DMN與扣帶-島蓋網(wǎng)絡(luò)(cingulo-opercularnetwork,CON)及丘腦的功能連接減弱,DMN與CON間的白質(zhì)纖維部分各向異性(fractional anisotropy, FA)值降低而輻射擴散率(radial diffusivity,RD)增高,軸向擴散率(axial diffusivity,AD)差異則無顯著性(提示白質(zhì)脫髓鞘病變)。DMN與CON間的功能連接及白質(zhì)纖維FA、RD均與認知功能顯著相關(guān)。Val66Met多態(tài)性與LOD對DMN與右側(cè)角回的功能連接存在交互作用,攜帶Val/Val純合子的LOD患者DMN與角回的功能連接顯著增強,但與認知功能無顯著相關(guān)。結(jié)論:LOD認知功能損害與DMN與CON的功能連接減弱有關(guān),而這種功能連接的減弱則可能是由白質(zhì)纖維的脫髓鞘導(dǎo)致的。Val/Val純合子對LOD患者DMN的功能具有保護作用。第二章海馬網(wǎng)絡(luò)與晚發(fā)性抑郁癥認知功能損害的關(guān)系及BDNF Val66Met多態(tài)性對其影響目的:探討海馬功能連接與LOD認知功能損害的關(guān)系以及BDNF Val66Met多態(tài)性對海馬功能連接的影響。方法:樣本采集、臨床評估及基因分型同第一章。統(tǒng)計分析以年齡、性別、教育程度及灰質(zhì)體積作為協(xié)變量,將四組被試的FC圖做2×2協(xié)方差分析,所得疾病主效應(yīng)、基因主效應(yīng)及疾病基因交互效應(yīng)的F圖進行AlphaSim校正,進一步提取差異顯著性腦區(qū)的時間序列進行事后分析,并與HAMD評分及神經(jīng)心理學(xué)測試得分進行相關(guān)性分析。結(jié)果:與NC組相比,LOD患者雙側(cè)海馬同右側(cè)腦島的正連接、左側(cè)海馬同雙側(cè)OFC及左側(cè)楔前葉的正連接、右側(cè)海馬與右側(cè)背外側(cè)前額皮層的正連接均減弱,雙側(cè)海馬同右側(cè)PMC的負連接則逆轉(zhuǎn)為正連接。BDNF Met等位基因主要導(dǎo)致了雙側(cè)海馬與小腦的正連接減弱。LOD與BDNF Met等位基因?qū)﹄p側(cè)海馬與顳葉皮層及背側(cè)連接存在交互作用。其中,海馬與OFC、PMC、小腦及顳葉的功能連接改變與認知功能損害具有顯著相關(guān)性。結(jié)論:LOD患者的認知損害與海馬-OFC正連接減弱、海馬-PMC的負連接增高有關(guān)、BDNF Met等位基因則主要降低海馬與小腦的正連接、BDNF Met等位基因與LOD的交互作用主要影響海馬與顳葉及背側(cè)認知控制網(wǎng)絡(luò)的功能連接。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.4

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陳立成,蘇麗惠,儲躍輝,馮艷芳;老年人認知功能損害程度60例分析[J];中華老年醫(yī)學(xué)雜志;2003年05期

2 郭起浩,陳瑞燕,洪震,于歡,丁玎,呂傳真;圖片學(xué)習(xí)測驗在識別老年人輕微認知功能損害中的作用[J];中國神經(jīng)精神疾病雜志;2004年04期

3 陳雯潔,俞茂華;老年人認知功能損害的危險因素[J];中華老年多器官疾病雜志;2005年02期

4 任志軍;唐北沙;;遺傳性痙攣性截癱認知功能損害的研究進展[J];臨床神經(jīng)病學(xué)雜志;2005年06期

5 張云燕;;血管性認知功能損害的研究進展[J];人民軍醫(yī);2006年12期

6 陳雪萍;方桂珍;倪榮;楊佳琦;章冬瑛;楊立江;;杭州市社區(qū)925名老年人認知功能損害現(xiàn)狀調(diào)查及影響因素分析[J];護理學(xué)報;2009年05期

7 陳雪萍;方桂珍;倪榮;楊立江;;老年人輕微認知功能損害患病率調(diào)查及影響因素分析[J];護士進修雜志;2009年12期

8 李焰生;;血管性認知功能損害研究值得重視的問題[J];中國實用內(nèi)科雜志;2010年10期

9 劉淑秀;張立;邢艷麗;熊偉南;;非癡呆型血管性認知功能損害治療的研究進展[J];針灸臨床雜志;2013年11期

10 馮志穎;;早期檢測老年認知功能損害[J];開卷有益(求醫(yī)問藥);2012年04期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 沈宗霖;不同年齡首次發(fā)病且未服藥成年抑郁癥患者的腦影像學(xué)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2017年

2 于魯璐;應(yīng)激相關(guān)抑郁和認知功能損害及其干預(yù)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

3 何雪桃;腦電分析技術(shù)在帕金森病并發(fā)認知功能損害及無認知損害者早期診斷的應(yīng)用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

4 徐格林;癲癇發(fā)作相關(guān)的認知功能損害及其可能機制[D];中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

5 婁寶輝;MC4R rsl2970134基因相關(guān)成人肥胖的腦結(jié)構(gòu)和功能研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 譚相良;非神經(jīng)精神性狼瘡患者腦靜息下多模態(tài)磁共振成像研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 許惠娟;雙側(cè)大腦半球間功能連接與腦卒中運動康復(fù)[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

8 岳春賢;遺忘型輕度認知障礙線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40基因多態(tài)性調(diào)控腦功能網(wǎng)絡(luò)研究[D];東南大學(xué);2015年

9 孫慧敏;豐富環(huán)境對慢性腦低灌注大鼠認知功能損害的影響[D];武漢大學(xué);2010年

10 劉志芬;抑郁癥外周血特異lncRNAs的篩選與驗證[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張云鋒;益腎通督法聯(lián)合補腎化瘀通絡(luò)中藥治療非癡呆型血管性認知功能損害的臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 黃潔;α波音樂對腦卒中后認知功能損害患者認知及ADL的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王亞麗;~1HMRS在認知功能損害診斷中的應(yīng)用價值[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 趙慶瑞;2型糖尿病腎病患者認知功能損害及影響因素分析[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

5 司友鋒;血壓升高水平與老年認知功能損害的量效關(guān)系[D];山東大學(xué);2015年

6 金世娟;基底節(jié)梗死認知功能損害的臨床分析[D];青島大學(xué);2015年

7 李政;脊髓小腦性共濟失調(diào)患者皮層下腦結(jié)構(gòu)體積變化與認知功能損害的相關(guān)性研究[D];東南大學(xué);2015年

8 賈道遠;認知功能損害與中醫(yī)證候的相關(guān)性及影響因素研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 褚忠海;皮質(zhì)下缺血性血管病患者血清sICAM-1、IGF-1水平與認知功能損害的關(guān)系[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

10 劉嬌娜;維持性血液透析患者認知功能損害危險因素分析及中醫(yī)證型特點[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2016年

本文編號：1947828