發(fā)布時(shí)間：2018-05-24 19:16

  本文選題：癲癇 + 抑郁癥�。� 參考：《復(fù)旦大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：第一部分癲癇患者合并抑郁癥狀的臨床危險(xiǎn)因素分析目的：通過(guò)分析癲癇患者的一般社會(huì)狀況、癲癇發(fā)作相關(guān)因素和應(yīng)用的抗癲癇藥物等與抑郁癥狀發(fā)生之間的關(guān)系,以明確癲癇患者合并抑郁癥狀的臨床危險(xiǎn)因素。方法：對(duì)2010年10月至2012年3月來(lái)我院癲癇門診就診的癲癇患者登記基本資料并評(píng)估漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale, HAMD)、國(guó)際醫(yī)院癲癇發(fā)作程度量表(the National Hospital Seizure Severity Scale, NHS3)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsberg Sleep Quality Index, PSQI)。結(jié)果：共入選了116例患者。根據(jù)HAMD的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為以下三組：癲癇無(wú)抑郁癥狀組(HAMD評(píng)分0-6分),癲癇伴輕度抑郁癥狀組(HAMD評(píng)分7-16分)和癲癇伴中度及以上抑郁癥狀組(HAMD評(píng)分≥17分)。結(jié)果顯示,癲癇合并抑郁癥狀組患者的年齡、癲癇病程、有部分性發(fā)作和有癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus, SE)病史的患者比例均明顯高于無(wú)抑郁癥狀組。應(yīng)用托吡酯、氯硝西泮及2種及以上抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, AEDs)的比例也在抑郁癥狀組明顯增多。相關(guān)性分析顯示,HAMD評(píng)分與癲癇患者年齡、病程均呈明顯的正相關(guān)。在有抑郁癥狀的癲癇患者中,HAMD評(píng)分與PSQI評(píng)分呈正相關(guān)。Logistic回歸分析顯示年齡大于35歲、女性、有部分性發(fā)作、有SE病史及應(yīng)用托吡酯是預(yù)測(cè)癲癇患者發(fā)生抑郁癥狀的危險(xiǎn)因素。結(jié)論：年齡大于35歲、女性、有部分性發(fā)作、有SE病史及應(yīng)用托吡酯可能成為預(yù)測(cè)癲癇患者是否出現(xiàn)抑郁癥狀的危險(xiǎn)因素。第二部分癲癇合并抑郁癥狀患者海馬谷氨酸代謝產(chǎn)物的磁共振波譜分析研究目的：本部分主要研究癲癇患者海馬中谷氨酸代謝產(chǎn)物水平是否與癲癇患者的抑郁癥狀存在相關(guān)性。方法：滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者均進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、簡(jiǎn)明智能狀態(tài)檢查(Mini Mental State Examination, MMSE)和國(guó)際醫(yī)院癲癇發(fā)作程度量表(NHS3)的評(píng)估。根據(jù)入選癲癇患者的HAMD評(píng)分將其分為三組。采用單體素磁共振波譜分析技術(shù)(single voxel proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)對(duì)所有癲癇患者的海馬區(qū)代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析,并獲得N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate, NAA)、膽堿(choline, Cho)、肌酐(creatine, Cr)和谷氨酸代謝產(chǎn)物(谷氨酸和谷氨酰胺,glutamate and glutamine, Glx)的波譜值。對(duì)三組患者海馬的NAA/Cr、Cho/Cr和Glx/Cr比率進(jìn)行了比較。并采用Pearson相關(guān)性分析和多元線性回歸分析方法對(duì)所有癲癇患者海馬的代謝產(chǎn)物比率和HAMD評(píng)分進(jìn)行了分析。結(jié)果：我們?nèi)脒x了50名癲癇患者,男女比例為28：22。年齡為17至53歲,平均33.38±11.01歲。所有的癲癇患者常規(guī)MRI檢查均為陰性。對(duì)海馬'H-MRS檢測(cè)的分析結(jié)果顯示,癲癇合并中度抑郁組患者右側(cè)海馬Glx/Cr的比率(0.41±0.19)較癲癇不伴抑郁組(0.32±0.08,P0.05)明顯增高。而且相關(guān)性分析顯示右側(cè)海馬Glx/Cr比率與HAMD評(píng)分具有明顯的正相關(guān)(Pearson r=0.306,P=0.03)。多元線性回歸分析顯示右側(cè)海馬的Glx/Cr比率(B=21.130,P=0.02)是癲癇患者發(fā)生抑郁癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：右側(cè)海馬中Glx/Cr比率與癲癇患者的抑郁癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān),并可能成為預(yù)測(cè)癲癇患者發(fā)生抑郁癥狀的危險(xiǎn)因素。海馬中谷氨酸能系統(tǒng)功能損害可能參與癲癇與抑郁共病的發(fā)病機(jī)制。第三部分 氯化鋰-匹魯卡品致大鼠慢性癲癇模型相關(guān)抑郁行為與慢性不可預(yù)測(cè)溫和刺激抑郁癥模型的行為學(xué)比較和谷氨酸能作用的研究目的：建立氯化鋰-匹魯卡品誘導(dǎo)的大鼠慢性癲癇模型,設(shè)置正常大鼠作為正常對(duì)照組,通過(guò)行為學(xué)試驗(yàn)篩選具有抑郁行為的模型大鼠,同時(shí)設(shè)置慢性不可預(yù)測(cè)溫和刺激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁癥模型作為陽(yáng)性對(duì)照組,比較癲癇相關(guān)抑郁行為與原發(fā)性抑郁癥在行為學(xué)、病理形態(tài)和發(fā)病機(jī)制上的異同,并進(jìn)一步探討谷氨酸能機(jī)制是否參與癲癇與抑郁癥共病的發(fā)病過(guò)程。方法：(1)采用氯化鋰-匹魯卡品腹腔注射誘導(dǎo)大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài),30min后腹腔注射安定終止癲癇發(fā)作,待1周的潛伏期后,采用錄像監(jiān)控大鼠的自發(fā)性癲癇發(fā)作,監(jiān)控時(shí)間共2周。同時(shí)采用每日不同的應(yīng)激方法建立CUMS抑郁癥模型,共刺激21天。所有的大鼠均進(jìn)行兩種行為學(xué)測(cè)試：糖水偏好試驗(yàn)(sucrose consumption test, SCT)和被動(dòng)游泳試驗(yàn)(forced swim test, FST)。SCT試驗(yàn)在造模前及造模后每周均進(jìn)行1次,共4次。FST試驗(yàn)于造模3周后觀察結(jié)束時(shí)進(jìn)行1次。并根據(jù)FST試驗(yàn)的不動(dòng)行為時(shí)間(immobility time, IMT)將氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型分為伴抑郁行為組(epilepsy with depressive behaviors, EWD組)和不伴抑郁行為組(epilepsy with no depressive behaviors, EWND組)。(2)采用免疫熒光法檢測(cè)正常對(duì)照組(Control組)、氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型伴抑郁行為組(EWD組)、氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型不伴抑郁行為組(EWND組)和CUMS抑郁癥模型組(CUMS組)大鼠海馬及皮層中的神經(jīng)元核蛋白(neuronal nuclei, NeuN)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)、谷氨酸(glutamate, GLU)、γ-氨基丁酸(gamma-amminobutyric acid, GABA)和N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體NR1、NR2A和NR2B亞單位及其磷酸化形式的表達(dá)情況,同時(shí)對(duì)以上檢測(cè)指標(biāo)在各組大鼠海馬CA1、CA3、DG區(qū)和皮層中的分布進(jìn)行了定量分析和比較；采用免疫印跡蛋白定量分析方法檢測(cè)以上四組大鼠海馬和額葉中NMDA受體NR1、NR2A和NR2B亞單位及其磷酸化水平的表達(dá)情況,并比較P-NR1/NR1、P-NR2A/NR2A口P-NR2B/NR2B表達(dá)比率在各組間的差異。(3)采用選擇性NMDA受體NR2B亞單位的阻斷劑ifenprodil給大鼠腹腔注射,并對(duì)Control組、Control+ifenprodil組、氯化鋰-匹魯卡品慢性癲癇模型(Licl-pilocarpine model)組、Licl-Pilo model+ifenprodil組大鼠在FST試驗(yàn)中的抑郁行為進(jìn)行了觀察和比較。結(jié)果：氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型2周內(nèi)4級(jí)及以上(Racine分級(jí))自發(fā)性癲癇發(fā)作(spontaneous recurrent seizure, SRS)次數(shù)為1-57次(n=23),平均16.65±4.11次；SRS的平均潛伏期為11.70±3.36d；SRS的平均發(fā)作時(shí)間為19.28±7.60s。相關(guān)性分析顯示,2周內(nèi)大鼠4級(jí)及以上的SRS頻率、潛伏期、發(fā)作持續(xù)時(shí)間與FST試驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間(IMT)等抑郁行為學(xué)指標(biāo)之間無(wú)明顯的相關(guān)性。根據(jù)FST試驗(yàn)的IMT將氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型分為EWD組(IMT77.91s,n=8,占34.78%)和EWND組(77.91s,n=15)。自發(fā)性癲癇發(fā)作行為指標(biāo)(SRS頻率、潛伏期、發(fā)作持續(xù)時(shí)間)在EWD組和EWND組間相比較無(wú)明顯差異。抑郁行為學(xué)指標(biāo)在Control組、EWND組、EWD組和CUMS組間的比較顯示,大鼠的IMT在EWD組和CUMS組中較EWND組和Control組均明顯延長(zhǎng),大鼠造模后的糖水消耗率(sucrose consumption rate, SucroRate)和每100g體重糖水消耗量(sucrose consumption per 100 grams body weight, SC/100g)在EWD組和CUMS組的下降趨勢(shì)較Control組和EWND組更為明顯；同時(shí)大鼠的攀爬行為時(shí)間(climbing time, CMT)在EWND組較Control、EWD和CUMS三組均明顯延長(zhǎng),而體重增長(zhǎng)率(weight gain rate, WGR)在CUMS組較Control、EWND和EWD三組均明顯減少。病理形態(tài)學(xué)研究顯示,大鼠海馬中NeuN陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量在EWD組、EWND組和CUMS組均較Control組明顯減少,在EWD組、EWND組和CUMS組間的分布無(wú)明顯差異；大鼠海馬中GFAP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在EWD組和EWND組較Control組和CUMS組均明顯增多,在EWD組和EWND組間的分布也無(wú)明顯差異。此外,大鼠皮層和海馬中的GLU能神經(jīng)元數(shù)量在EWD組和CUMS組較EWND組明顯增多,GABA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在EWD組和EWND組均較Control組和CUMS組增高,但在EWD組和EWND組之間無(wú)明顯差異。進(jìn)一步研究顯示,大鼠皮層和海馬中NMDA受體P-NR1亞單位陽(yáng)性神經(jīng)元比率在EWD組和CUMS組均較EWND組明顯增高,而NR2B亞單位陽(yáng)性神經(jīng)元比率僅在EWD組較EWND組明顯增高。Western-blot免疫印跡分析結(jié)果也顯示大鼠海馬中的P-NR1/NR1和P-NR2B/NR2B表達(dá)比率在EWD組和CUMS組均較EWND組明顯增高,額葉中的P-NR2B/NR2B比率僅在EWD組較EWND組明顯增高。采用選擇性NMDA受體NR2B亞單位的阻斷劑后氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型在FST試驗(yàn)中的IMT較對(duì)照組明顯縮短。結(jié)論：(1)本研究中氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型伴抑郁行為的發(fā)生率為34.8%,伴抑郁行為組與不伴抑郁行為組間SRS發(fā)作頻率、發(fā)作程度、海馬神經(jīng)元缺失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生程度均無(wú)明顯差異。(2)氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型和CUMS抑郁癥模型存在類似的快感缺乏和絕望感抑郁行為,同時(shí)也存在各自所不同的行為和生理指標(biāo)改變。兩種模型存在類似程度的海馬神經(jīng)元缺失,但氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型存在明顯的海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和GABA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)增多。(3)EWD組和CUMS組較EWND組相比均存在海馬和皮層中的谷氨酸能神經(jīng)元增多以及NMDA受體NR2B亞單位表達(dá)和活性增高,而且選擇性NR2B亞單位阻斷劑可改善氯化鋰-匹魯卡品大鼠慢性癲癇模型的抑郁行為,提示谷氨酸水平增高及NMDA受體NR2B亞單位的活化可能參與了癲癇與抑郁癥的共病過(guò)程。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R742.1;R749.4

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本文編號(hào)：1930240