本文選題：瞬時受體電位陽離子通道1 + 硫氧還蛋白-1�。� 參考：《昆明理工大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)的外表與冰相似,一般稱其為“冰毒”,是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯丙胺類興奮劑。其成本低廉、見效快、作用時間長、濫用率逐年增加。METH長期服用可以導(dǎo)致強(qiáng)迫覓藥行為,但發(fā)病機(jī)制不清,可能與遺傳、環(huán)境、氧化應(yīng)激有關(guān)。因甲基苯丙胺分子結(jié)構(gòu)與多巴胺(dopamine,DA)相似,可與多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter,DAT)結(jié)合,使DA釋放增加,從而刺激多巴胺受體(dopaminereceptor,DR),刺激大腦內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元,使機(jī)體產(chǎn)生興奮和愉悅的感覺,長期用藥則導(dǎo)致成癮。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral Tegmental Area,VTA)及其投射區(qū)伏隔核(nucleus accumbens,NAc)、前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex,PFC)稱為中腦邊緣多巴胺系統(tǒng),與成癮相關(guān)。甲基苯丙胺成癮涉及的分子較多,如多巴胺受體、cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)、AFosB 蛋白、細(xì)胞周期依賴蛋白激酶 5(Cyclin-depdentkinase5,Cdk5)等。瞬時受體電位陽離子通道 1(transient receptor potential channel,TRPC1)是一種非選擇性陽離子通道,鉚釘在細(xì)胞膜上,調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣庫。TRPC1 活性與活性氧(reactive oxygen species,ROS)有關(guān)。硫氧還蛋白-1(Thioredoxin-1,Trx-1)廣泛存在于原核和真核生物中,具有抗氧化、促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄及抗凋亡等作用。Trx-1與硫氧還蛋白-1還原酶(Thioredoxin-1 reductase,TR)、煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)共同組成硫氧還蛋白-1系統(tǒng),對神經(jīng)細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。Trx-1在胞外可以活化膜上的TRPC1,進(jìn)而參與調(diào)節(jié)TRP通道。有關(guān)TRPC1在甲基苯丙胺成癮中的調(diào)節(jié)作用,及甲基苯丙胺作用后Trx-1與TRPC1相互作用關(guān)系目前未見報道。本研究利用甲基苯丙胺誘導(dǎo)的條件性位置偏愛(conditioned place preference,CPP)模型和核團(tuán)定位注射的技術(shù),探索了 TRPC1調(diào)節(jié)甲基苯丙胺誘導(dǎo)的CPP作用以及機(jī)制,TRPC1與Trx-1在甲基苯丙胺誘導(dǎo)CPP形成后的相互作用機(jī)制。本論文的主要研究結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)在PC12細(xì)胞中,在甲基苯丙胺的刺激下,Trx-1蛋白的表達(dá)增加,而在小鼠中的表達(dá)明顯降低。在小鼠VTA區(qū)雙邊注射TRPC1特異性干擾RNA,構(gòu)建VTA區(qū)低表達(dá)TRPC1小鼠,并比較野生型/陰性對照組和低表達(dá)組甲基苯丙胺所致的CPP差異。與野生型/陰性對照組相比,低表達(dá)組甲基苯丙胺誘導(dǎo)的小鼠CPP的作用增強(qiáng)不明顯,考慮為天花板效應(yīng)。蛋白質(zhì)免疫印跡技術(shù)表明低表達(dá)TRPC1小鼠的VTA區(qū)和NAc區(qū)結(jié)果相同:甲基苯丙胺導(dǎo)致Trx-1表達(dá)明顯降低,甲基苯丙胺作用后D1R、CREB、△FosB以及CDK5的表達(dá)增加,而TRPC1低表達(dá)小鼠甲基苯丙胺作用后,D1R、CREB、△FosB以及CDK5的表達(dá)進(jìn)一步增加。在低表達(dá)Trx-1后,TRPC1蛋白的表達(dá)降低,在低表達(dá)TRPC1后,Trx-1蛋白的表達(dá)也有所降低,可見,Trx-1和TRPC1存在相互的調(diào)節(jié)作用�？偨Y(jié):該研究證明甲基苯丙胺誘導(dǎo)CPP形成后,TRPC1與Trx-1蛋白表達(dá)降低,VTA區(qū)TRPC1低表達(dá)盡管甲基苯丙胺所致CPP形成無增強(qiáng)(天花板效應(yīng)),但成癮相關(guān)分子表達(dá)增高。Trx-1和TRPC1存在相互的調(diào)節(jié)作用。因此,TRPC1將是甲基苯丙胺成癮治療的新靶點。
[Abstract]:The appearance of methamphetamine ( METH ) is similar to that of ice , generally referred to as " ice poison " It is a kind of amphetamine - type stimulants in the central nervous system . It has low cost , quick response , long acting time , and increased abuse rate . The mechanism of METH may be related to genetic , environment and oxidative stress . Because of the similarity of the molecular structure of methamphetamine and dopamine ( DA ) , it can stimulate dopamine receptor ( DR ) and stimulate the dopaminergic neurons in the brain . TRPC1 and Trx - 1 were induced by methamphetamine in both prokaryotic and eukaryotic organisms . The effects of TRPC1 and Trx - 1 on TRPC1 and TRPC1 were significantly lower than those of wild type / negative control group . The expression of Trx - 1 protein decreased and the expression of Trx - 1 and TRPC1 was decreased after the low expression of TRPC1 . Conclusion : The expression of TRPC1 and Trx - 1 protein decreased in TRPC1 and TRPC1 , but the expression of TRPC1 in VTA region was higher than that of TRPC1 .

【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.64

【參考文獻(xiàn)】

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1 王韻;白洋;劉明;王寒明;王懷良;;甲基苯丙胺慢性中毒對大鼠肺組織和肺血管及肺內(nèi)5-HT濃度的影響[J];解剖科學(xué)進(jìn)展;2015年04期

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本文編號：1867052