本文選題：Abelson + helper�。� 參考：《蘇州大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：抑郁癥是常見的應(yīng)激相關(guān)精神疾病,機體慢性長期或者過度的暴露于應(yīng)激,下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸被持續(xù)激活,機體會釋放過量的糖皮質(zhì)激素,研究認為HPA軸功能調(diào)節(jié)異常是近年來重癥抑郁癥發(fā)病機制研究中最可靠的發(fā)現(xiàn)。此外,臨床研究中也發(fā)現(xiàn)在長期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中抑郁癥高發(fā)。糖皮質(zhì)激素受體(GR)作為HPA軸的末端效應(yīng)器,參與HPA軸負反饋調(diào)節(jié),介導(dǎo)機體對應(yīng)激的反應(yīng),在抑郁癥的發(fā)病和治療中發(fā)揮重要作用。因此,探討應(yīng)激/糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機制對醫(yī)學(xué)研究來說具有重要意義。Abelson helper integration site 1(Ahi1)基因是遺傳性神經(jīng)發(fā)育遲滯疾病Joubert綜合癥的致病基因,我們過去的研究工作和一些相關(guān)的研究證實Ahi1基因也是抑郁癥相關(guān)的易感基因。在本文中,我們證實了Ahi1通過調(diào)控GR信號通路,參與了抑郁癥的發(fā)病與抗抑郁治療過程。首先,我們利用環(huán)境應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為改變,在抑郁模型小鼠的大腦不同腦區(qū)觀察到Ahi1蛋白水平顯著降低,該現(xiàn)象在糖皮質(zhì)激素處理的體外細胞模型中得到驗證。其次,Ahi1蛋白在腦神經(jīng)元胞漿中表達與GR共定位,相互結(jié)合,過多的糖皮質(zhì)激素增加配體依賴性GR核轉(zhuǎn)移,降低了胞漿中GR/Ahi1復(fù)合物的穩(wěn)定性,加速Ahi1蛋白通過泛素化途徑降解。Ahi1的缺失進一步促進GR核轉(zhuǎn)移,降低細胞漿GR的水平,從而損害GR對HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)功能。此外,我們還證實了以前的發(fā)現(xiàn),Ahi1的缺失可導(dǎo)致了酪氨酸激酶受體B/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(TrkB/BDNF)信號通路的衰減而誘導(dǎo)抑郁樣表型。Ahi1基因敲除小鼠表達低水平的GR,存在抑郁樣行為,還表現(xiàn)出對環(huán)境應(yīng)激,糖皮質(zhì)激素和抗抑郁藥物治療作用的反應(yīng)抵抗。過表達Ahi1可以恢復(fù)GR的蛋白水平,抑制其過度核轉(zhuǎn)移,提示Ahi1的抗抑郁作用。最后,本文通過臨床研究,在經(jīng)過有效的抗抑郁藥物治療的患者外周血中檢測到了增高的Ahi1表達水平。這些結(jié)果表明,Ahi1可能是新的抗抑郁藥物研發(fā)靶點,并有潛力成為診斷和治療抑郁癥的有效的生物學(xué)標志物。
[Abstract]:Depression is a common stress-related mental disease, chronic or excessive exposure to stress, the hypothalamus-pituitary-adrenal gland (HPA) axis is continuously activated, the body will release excessive glucocorticoid, It is believed that abnormal HPA axis regulation is the most reliable finding in the pathogenesis of severe depression in recent years. In addition, clinical studies also found a high incidence of depression in patients with long-term glucocorticoid therapy. Glucocorticoid receptor (GRG), as the terminal effector of HPA axis, participates in the negative feedback regulation of HPA axis, mediates the body's response to stress, and plays an important role in the pathogenesis and treatment of depression. Therefore, to explore the neurobiological mechanism of stress / glucocorticoid induced depression is of great significance for medical research. Abelson helper integration site 1 (Ahi1) gene is the pathogenic gene of Joubert syndrome, a hereditary neurodevelopmental retardation. Our previous work and some related studies have confirmed that the Ahi1 gene is also a susceptible gene associated with depression. In this paper, we demonstrated that Ahi1 is involved in the pathogenesis and antidepressant treatment of depression by regulating the gr signaling pathway. First of all, we used environmental stress and glucocorticoid to induce depressive behavior in mice. We observed a significant decrease in Ahi1 protein levels in different brain regions of depression model mice. This phenomenon was verified in a glucocorticoid-treated cell model in vitro. Secondly, the expression of Ahi1 protein in the cytoplasm of brain neurons was co-located and combined with gr. Excessive glucocorticoids increased ligand-dependent gr nuclear metastasis and decreased the stability of GR/Ahi1 complex in the cytoplasm. Accelerating the degradation of .Ahi1 by the ubiquitin pathway further promotes the nuclear transfer of gr and reduces the level of cytoplasm gr, which impairs the negative feedback regulation of gr on HPA axis. In addition, we also confirmed that the absence of Ahi1 previously found may lead to the attenuation of the signal pathway of tyrosine kinase receptor B / brain-derived neurotrophic factor TrkB / BDNF.Ahi1 gene knockout mice have low expression of GRand and depressive behavior. They also showed resistance to environmental stress, glucocorticoid and antidepressants. Overexpression of Ahi1 can restore the protein level of gr and inhibit its excessive nuclear metastasis, suggesting the antidepressant effect of Ahi1. Finally, the increased expression of Ahi1 was detected in peripheral blood of patients treated with effective antidepressants. These results suggest that Ahi1 may be a new target for the development of antidepressants and has the potential to be an effective biomarker for the diagnosis and treatment of depression.
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.4

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本文編號：1853211